血清尿酸与认知功能损害的相关性研究

林维志 付 洋 罗 琪 陈 捷 马建芳

（1. 福建中医药大学附属第三人民医院脑病科，福建 福州 350108；2. 上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海 200025）

随着社会人口的老龄化， 痴呆尤其是阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）已成为全球严重的健康问题。 有研究报道发达国家65 岁以上人群中痴呆的发病率为5%～10%[1]，其中约一半为AD。 据推测，到2050 年，全球AD 患者数量将达到1.06 亿例[2]。 AD目前暂无有效治疗方法。 因此，发现AD 的危险因素并及早进行干预显得尤为重要。

AD 作为最为常见的神经退行性疾病， 主要病理表现为进行性神经元和突触丢失，伴β 淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）沉积和神经纤维缠结[1]。关于AD 的发病机制目前还未完全阐明，主要假说包括谷氨酸兴奋中毒假说、 神经炎症和免疫假说、氧化应激假说、淀粉样蛋白假说等[2]。 目前，越来越多的研究认为Aβ 诱导的氧化应激可能在AD 的发病中有着重要地位[3-5]。作为人体内含量最丰富的天然抗氧化剂——尿酸也被纳入研究。

近年来， 关于血清尿酸与AD 及AD 的早期表现认知功能损害相关性的研究越来越多。许多研究都发现较低的血清尿酸水平可能与AD 及认知功能损害的发生、发展相关。 Lu 等[6]对英国健康促进网络（the Health Improvement Network, THIN）数据库中298 029 名平均年龄65 岁的老年人群进行回顾性研究发现，痛风组AD 患病风险相较非痛风组降低了24%[95%置信区间（confidence interval, CI）:13%～34%]。荷兰一项针对当地社区55 岁以上居民的10 年随访研究也发现， 在排除心血管危险因素后，高尿酸人群的痴呆发病率较低尿酸人群下降了27%（95%CI: 3%～45%）[7]。 但也有研究发现，AD、轻度认知功能损害（mild cognitive impairment，MCI）患者的血清尿酸水平高于正常人。 法国一项针对1 578 名社区老年人的队列研究中发现， 在校正了性别、年龄、教育水平、相关疾病史、用药史等多个混杂因素后，高尿酸水平人群中痴呆的患病风险是低尿酸水平人群的1.79 倍。 剔除非甾体抗炎药使用史的人群后，高尿酸水平人群中痴呆的患病风险较低尿酸水平人群增高到2.31 倍[8]。

目前关于尿酸与AD 及认知功能损害的相关性尚存争论。 因此本研究以上海社区50 岁以上人群队列为基础来探究社区人群中血尿酸水平与认知功能损害的关系。

对象与方法

一、研究对象

研究对象来自于2011 年上海市五里桥和马陆社区4 495 名50 岁以上人群，并于2016 年进行随访。 所有参与者定期接受医师的面对面访谈、体格检查及静脉血标本采集。研究对象筛选流程见图1。最终共有312 名纳入研究。

图1 认知障碍危险因素前瞻性研究队列筛选流程图

二、方法

1. 资料采集：主要包括4 个部分。 ①一般人口学资料：姓名、性别、年龄、文化程度、身高、体重等；②生活习惯与环境：吸烟饮酒史、饮茶史、运动情况、有毒有害物质接触史、平均睡眠时间、打鼾情况等；③既往史：高血压、糖尿病、脑梗死、高脂血症、冠心病、心房颤动等疾病史，阿司匹林等药物服用史，头部外伤史等；④血化验及量表：空腹血糖、血尿酸、总胆固醇、甘油三酯等，简易精神状态检查（mini-mental status examination，MMSE）量表。

2. 尿酸水平划分：采用四分位分层对总人群进行划分。 为了减少性别对尿酸水平分层的影响，分别对男性和女性进行血清尿酸水平的四分位分层（Q1～Q4）。Q1、Q2、Q3和Q4血清尿酸水平男性人群分别为≤292、293～337、338～413 和＞413 μmol/L。 女性人群分别为≤247、248～299、300～367 和＞367 μmol/L。

3. 年龄分层： 按照年龄是否大于70 岁对总人群进行划分，分为2 组。第1 组为50～70 岁，第2 组为71～90 岁。

4. 疾病及生活方式定义：定义如下。 ①认知功能损害：共进行2 次MMSE 的评估，分别表示为基线（2011 年MMSE）以及随访（2016 年MMSE）。 通过MMSE 评分来筛查受试者的总体认知水平。认知功能损害按照不同文化程度采用不同界值， 文盲：MMSE≤17 分， 小学：MMSE≤20 分， 初中及以上：MMSE≤24 分[9]。 ②糖尿病：空腹血糖≥7.0 mmol/L，或已确诊为糖尿病及正在药物治疗。 ③高血压：收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥90 mmHg， 或已经确诊为高血压正在服用降压药物。④高脂血症：甘油三酯1.70 mmol/L 或总胆固醇5.69 mmol/L。⑤运动情况：不太活动（每周运动锻炼少于3 次）、轻度活动（每周运动锻炼如散步、太极和体操超过3 次）或中度活动（每周运动锻炼如跑步、游泳和骑自行车超过3 次）。 ⑥生活方式：包括吸烟史、饮酒史、喝绿茶、喝奶制品。对于吸烟史，分为从不吸烟、以前及目前吸烟。 对于饮酒史，分为从不饮酒、以前及目前饮酒。 如果每周喝绿茶或者喝奶制品少于3 次，将其定义为“偶尔”；否则，为“经常”。 其他疾病定义及生活方式定义同之前文献定义[10]。

三、统计学方法

数据资料统一由双人录入Epidata 3.1。 采用SPSS 18.0 统计软件对资料进行统计学描述及分析。 连续变量以±s表示，分类变量以n（%）表示。2 组间比较连续型变量采用t检验，分类变量采用χ2检验。 多组间比较连续变量采用单因素方差分析（one-way ANOVA），方差不齐采用Welch’s ANOVA或Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较方差不齐时采用Bonferroni 检验或Games-Howell 检验；对于分类变量， 采用χ2检验和Fisher 确切概率法比较组间构成差异。 采用Logistic 回归分析血清尿酸水平与认知功能损害的关系。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况比较

本研究最终纳入的样本数为312 名，平均年龄（68.36±6.45）岁，其中男性124 名（39.7%）。 Q1、Q2、Q3、Q4各组分别为80 名（男性40.0%）、76 名（男性39.5%）、78 名（男性39.7%）、78 名（男性39.7%）；平均年龄分别为（68.23±6.56）（67.84±5.46）（68.97±7.29）（68.40±6.42）岁。4 组人群在年龄、性别及文化程度构成上差异无统计学意义。 而在体质量指数（body mass index, BMI）、高脂血症、甘油三酯、血肌酐、阿司匹林使用史上差异有统计学意义（均P＜0.05）（见表1）。

表1 基线人群一般资料情况[±s/n（%）]

表1 基线人群一般资料情况[±s/n（%）]

TIA：短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack）；实际样本量：打鼾（n=286），运动情况（n=311），经常喝绿茶（n=309），常喝奶制品（n=311），吸烟史（n=306），高血压（n=310），阿司匹林（n=260）。

项目总样本（n=312）Q1（n=80）Q2（n=76）Q3（n=78）Q4（n=78）F/χ2P年龄（岁）68.36±6.4568.23±6.5667.84±5.4668.97±7.2968.40±6.420.4090.747男性[n(%)]124（39.7）32（40.0）30（39.5）31（39.7）31（39.7）0.0051.000文化程度[n(%)]文盲91（29.2）25（31.3）19（25.0）26（33.3）21（26.9）2.1700.903小学毕业124（39.7）32（40.0）32（42.1）27（34.6）33（42.3）初中毕业及以上97（31.1）23（28.7）25（32.9）25（32.1）24（30.8）BMI（kg/m2）23.58±3.3522.05±2.6224.15±3.8824.19±3.1724.01±3.198.1330.001睡眠时间（h）6.67±1.596.49±1.446.57±1.766.95±1.496.68±1.631.2280.300是否打鼾[n(%)]128（44.8）27（38.0）29（41.4）36（49.3）36（50.0）3.0280.387运动情况[n(%)]不太活动50（16.1）10（12.7）8（10.5）16（20.5）16（20.5）6.2080.400轻度活动132（42.4）31（39.2）36（47.4）34（43.6）31（39.7）中度活动129（41.5）38（48.1）32（42.1）28（35.9）31（39.7）独居[n(%)]22（7.1）6（7.6）4（5.3）5（6.5）7（9.0）2.3640.840经常喝绿茶[n(%)]49（15.9）10（12.8）16（21.3）10（12.8）13（16.7）3.7840.423经常喝奶制品[n(%)]78（25.2）20（25.6）20（25.6）22（28.2）16（20.2）3.5360.719吸烟史[n(%)]68（22.2）19（24.4）15（19.7）10（13.3）24（31.2）7.4720.058饮酒史[n(%)]58（18.6）13（16.5）13（17.1）11（14.1）21（26.9）4.9520.175卒中家族史[n(%)]32（10.3）8（10.0）5（6.6）12（15.4）7（9.0）3.4900.324痴呆家族史[n(%)]12（3.8）2（2.5）1（1.3）6（7.7）3（3.8）4.8280.225高血压[n(%)]218（70.3）51（63.7）52（68.4）53（67.9）63（80.8）6.0590.109糖尿病[n(%)]86（27.6）29（36.3）17（22.4）19（24.4）21（26.9）4.4680.215冠心病[n(%)]23（7.4）6（7.5）6（7.9）3（3.8）8（10.3）2.4030.493脑卒中[n(%)]5（1.6）0（0）3（3.9）1（1.3）1（1.3）3.4540.146 TIA[n(%)]6（1.9）3（3.8）1（1.3）2（2.6）0（0）2.9780.353高脂血症[n(%)]66（21.2）9（11.3）18（23.7）14（17.9）25（32.1）11.0300.012总胆固醇（mmol/L）4.96±0.954.86±0.955.04±0.994.99±0.864.95±1.000.5400.655甘油三酯（mmol/L）1.67±1.221.25±0.881.56±0.791.80±1.532.07±1.366.9410.001肌酐（mmol/L）69.47±16.0764.30±15.1870.08±15.0168.00±13.8775.73±18.027.3300.001阿司匹林药物史20（7.7）7（11.5）1（1.5）3（4.3）9（13.8）9.3620.025痛风史[n(%)]11（3.5）1（1.3）3（3.9）3（3.8）4（5.1）2.9030.600降尿酸药物史[n(%)]6（1.9）1（1.3）1（1.3）3（3.8）1（1.3）2.7480.564 2011 年MMSE（分）26.63±3.4026.84±3.4627.32±2.9626.05±3.7226.32±3.332.1250.097 2016 年MMSE（分）24.96±4.8224.83±4.4926.01±3.9723.82±5.7725.23±4.712.8100.055新发认知功能损害[n(%)]43（13.8）10（12.5）7（9.2）17（21.8）9（11.5）5.9920.112

在5 年随访中新发认知功能损害共43 例，患病率为13.8%。

5 年随访时高血压共234 例，服药率为69.2%，血压达标率为40.6%。 糖尿病共105 例，服药率为78.1%，达标率为62.8%。 高血脂共有73 例，服药率为20.5%， 达标率为16.4%（总胆固醇3.36～5.69 mmol/L、甘油三酯0.17～1.70 mmol/L）。

二、血清尿酸水平与认知功能损害的关系

多因素Logistic 回归分析在仅校正年龄、性别、文化程度后，与低尿酸水平（Q1）人群比，尿酸水平增高未显示出与认知损害的关系。进一步校正吸烟饮酒史、高血压、糖尿病、冠心病、高血脂、TIA、脑卒中、降尿酸药物史、脑卒中家族史及老年痴呆家族史后，较高尿酸水平（Q3）人群与低尿酸水平（Q1）人群相比， 认知功能损害的发生风险是后者的2.53 倍（95%CI：0.91～7.02）（见表2）。

表2 血清尿酸水平与认知障碍的多因素Logistic 回归分析

对年龄分层后发现， 认知功能损害的发病率在71～90 岁组更高。 在50～70 岁组，Logistic 回归分析结果显示， 不同血尿酸水平与认知功能损害发病率之间无显著相关性。 在70～90 岁组，与最低尿酸水平人群（Q1）相比，最高尿酸水平人群（Q4）认知功能损害发病风险增加了约2 倍（OR=2.88，95%CI：0.65～12.72），但无统计学意义（P=0.093）（见表3）。

表3 年龄分层的血清尿酸水平与认知障碍的多因素Logistic 回归分析

按性别分层后发现，男性（n=124）认知功能损害的发病率随着尿酸水平的增加而升高，与最低尿酸水平人群（Q1）相比，最高尿酸水平人群（Q4）认知功能损害发病风险增加 （OR=18.60，95%CI：1.26～274.13）；而在女性（n=188）中无明显相关性（见表4）。

表4 性别分层的血清尿酸水平与认知障碍的多因素Logistic 回归分析

讨论

近年来有较多关于血尿酸与认知功能损害、痴呆、AD 的研究，但目前仍无统一结论。 本研究通过5 年的纵向随访，发现较高的血尿酸水平增加认知功能损害发生的风险。 高尿酸水平作为认知损害的危险因素， 在高龄人群及男性中尤为明显。

尿酸是一种天然抗氧化的化合物，可以通过对游离氧自由基的去除，减少血浆中的氧化应激。 这种抗氧化作用可能在痴呆等神经退行性疾病中发挥预防或延缓发展的作用[11]。 但也有研究表明，尿酸同时也是一种促炎化合物，其水平升高与心血管事件密切相关，如心肌梗死、卒中甚至心血管疾病死亡[11]。

推测血尿酸与认知功能损害关系的不确定性可能与认知功能损害的异质性有关。 研究认为，在血管性痴呆中尿酸可能起到潜在的破坏作用，而在AD 等非血管性痴呆中， 尿酸可能起到神经保护作用[12]。 Tuven 等[11]的研究也证实了上述观点，发现只有在没有心血管危险因素的情况下，较高的尿酸水平才与更好的认知表现有关。而老年人群中心血管危险因素可能潜在抑制较高尿酸水平对认知的保护作用。 法国一项长达12 年的队列研究（n=1 598）发现，高尿酸人群（≥75 百分位数）患痴呆的风险是低尿酸人群（＜25 百分位数）的1.75 倍（95%CI：1.17～2.73）。 其中高尿酸人群中患血管性痴呆或混合性痴呆[风险比（hazard ratio, HR）=3.66，95%CI：1.29～10.41] 的风险高于患AD （HR=1.55，95%CI：0.92～2.61）[8]。

以上均提示尿酸水平与认知功能损害的发生呈正相关，与本研究结果一致。但本研究中，仅依靠MMSE 量表来判断认知损害，并未对认知损害的类型进一步评估。因此是否本研究中认知损害的人群血管性痴呆比例更高，尚需今后进一步完善头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等检查来明确。

不过也有较多研究表明，血尿酸与认知功能损害的发生呈负相关。 北京一项大样本（n=10 039）横断面研究发现， 通过MMSE 量表筛查认知功能损害，认知障碍患病率为9.14%。 通过多因素Logistic回归模型，校正包括人口学、临床和遗传参数[包括载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）ε4 等位基因]，发现高尿酸血症者（男性：＞416 μmol/L，女性：＞356 μmol/L） 发生认知损害的风险是非高尿酸血症者的0.78 倍（95%CI：0.62～0.96)[13]。 荟萃分析显示，高血尿酸水平与AD 发病风险的降低显著相关，相对危险度为0.66 倍（95%CI：0.52～0.85）[14]。

本研究中还发现尿酸水平高与男性认知损害有关。而德国一项研究发现尿酸水平高与女性认知能力差有关（β=-0.57，95%CI：-0.10～-0.04），而男性则不相关（β=-0.12，95%CI：-0.64～0.39）[15]。 尿酸水平对认知影响的性别差异机制目前尚不清楚。不同研究之间的差异可能与尿酸、认知水平的变量类型不一致或者人群的差异有关。

本研究尚存在较多不足之处。 首先，由于数据的缺失，导致纳入分析的人群存在选择偏倚。其次，认知损害的其他因素未进行校正， 如基因ApoE等。 另外，影响血清尿酸水平的混杂因素未进行评估，如蛋白质的摄入情况等。

总之，通过5 年的动态随访，本研究证实了较高的血尿酸水平，尤其在男性中，可增加认知功能损害发生。 而尿酸水平与痴呆以及不同类型痴呆的关系，尚需更长的动态随访及更进一步的诊断来明确。