伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病临床和遗传学特征分析

高翔，卜维婷，唐吉友，张霄，张小雨，刘小民

1 山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）神经内科，济南 250014；2 潍坊医学院临床医学院

伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）是一种非动脉硬化、非淀粉样变性的遗传性小动脉脑血管疾病，多在中年发病，患病率为2/10 万～4/10 万［1］。CADASIL 是由NOTCH3 基因突变所致［2］，临床表现主要为先兆性偏头痛、短暂性脑缺血发作、缺血性卒中以及进行性认知功能障碍和精神症状，病理表现为脑小动脉病变、大脑深部多发腔隙性梗死和广泛白质脱髓鞘，电镜下可见电子致密嗜锇颗粒（GOM）沉积于血管平滑肌细胞基膜凹陷处。目前，CADASIL 的诊断主要依靠典型的临床表现和影像学检查，皮肤或血管周围活检发现GOM 沉积以及基因检测发现NOTCH3基因突变即可确诊［3-4］。2004年1月—2022年12月，山东第一医科大学第一附属医院（山东省千佛山医院）收治了13 例CADASIL 患者，现对其临床和遗传学特征进行回顾性分析，旨在进一步加强临床医师对CADASIL的认识。

1 临床资料

1.1 基本资料 13 例CADASIL 患者中，男6 例、女7 例，发病年龄34～56 岁，病程2～11 年，存在脑血管病危险因素者4 例；先证者7 例，在家系调查时经基因检测确诊6 例。13 例CADASIL 患者均为山东省内汉族居民。临床表现：缺血性卒中11 例，痴呆3 例，抑郁3 例，偏头痛3 例，发生脑梗死1 次5 例、2 次2 例、3 次2 例、4 次1 例、5 次1例。神经系统体格检查：失语2 例，记忆力、计算力减退1 例，鼻唇沟变浅3 例，眼睑下垂2 例，复视1 例，眼球震颤1 例，眼球运动障碍1 例，嘴角下垂/伸舌偏斜2 例，饮水呛咳2 例，构音障碍4 例，肌萎缩1 例，肌力下降3 例，肌张力下降1 例，共济失调2 例，病理征阳性6 例，浅感觉障碍3 例，深感觉障碍1 例，排尿障碍2 例。13 例CADASIL 患者临床资料见表1。

表1 13例CADASIL患者临床资料

1.2 实验室检查 单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、白细胞、游离脂肪酸、纤维蛋白原、无机磷、维生素E升高2例，甘油三酯升高3例，阴离子间隙升高4例，载脂蛋白B、胆固醇降低2例，二氧化碳结合力、总蛋白、载脂蛋白A1、AST/ALT下降3例。

1.3 影像学检查 7 例先证者行颅脑MRI 检查发现，脑白质高信号主要累及额叶、基底节区、放射冠区、半卵圆中心、顶叶、颞叶、脑室周围白质4 例，累及枕叶2 例，累及小脑半球、脑桥、外囊区1 例，表现为脑白质T2WI和T2-FLAIR呈高信号。脑梗死病灶累及基底节区4 例，累及脑桥、半卵圆中心、额叶2例，累及颞叶、顶叶、枕叶、中脑、放射冠区1例，急性期表现为DWI 呈高信号。SWI 显示，微出血灶累及基底节区和脑干2例，累及额叶、顶叶、丘脑、半卵圆中心和小脑半球1 例。13 例CADASIL 患者中行颅脑MRA 检查5 例，发现颅内血管狭窄2 例，另外3 例未见异常。13 例CADASIL 患者中行CT 血管造影检查1例，无异常发现。

1.4 基因突变分析 经患者及其一级家属知情同意，采集所有CADASIL 患者外周静脉血，提取基因组DNA 行全基因外显子组测序，通过生物信息学方法筛选致病性变异，利用Sanger 测序进行验证及来源分析。结果发现，NOTCH3 基因第11 外显子c. 1630C＞T（p. Arg544Cys）错义突变4 例（图1A），NOTCH3 基因第3 外显子c. 328C＞T（p. Arg110Cys）错义突变7 例（图1B），NOTCH3 基因第25 外显子c. 4588G＞C（p. Asp1530His）错义突变1 例（图1C），NOTCH3 基因第 28 外显子 c. 5171_5172del（p.Thr1724fs）移码突变1例（图1D）。经检索，NOTCH3基因第25外显子的c.4588G＞C（p.Asp1530His）错义突变和第28外显子的c.5171_5172del（p.Thr1724fs）移码突变未被文献报道，也未被the gnomAD、Clinvar、dbSNP、HGMDpro、LOVD 等主要基因突变数据库收录。其中，c. 4588G＞C（p. Asp1530His）错义突变经Polyphen-2 预测软件分析为致病性变异，c. 5171_5172del（p. Thr1724fs）移码突变经Mutation Taster 预测软件分析为致病性变异。因此，考虑这两种突变为NOTCH3 基因新的致病性突变。其他NOTCH3基因突变均为已报道的致病性突变［5-6］。

图1 CADASIL患者NOTCH3基因测序图

1.5 治疗与转归 7 例先证者经阿司匹林肠溶片或硫酸氢氯吡格雷片抗血小板聚集，阿托伐他汀钙片或瑞舒伐他汀钙片稳定动脉粥样硬化斑块，灯盏细辛或银杏叶提取物改善微循环，甲钴胺营养神经等对症支持治疗，病情稳定后出院。至少随访1年，其中家系Ⅴ先证者发病后15年因“脑血管病”去世，其余病例暂未出现其他症状。

2 讨论

CADASIL 是引起脑小血管疾病最常见的单基因遗传性疾病，通常中年起病。本组13例CADASIL患者中，男6 例、女7 例，发病年龄34～56 岁，病程2～11年，存在脑血管病危险因素者4例。CADASIL主要临床表现为反复卒中发作、偏头痛、精神症状以及进行性认知功能障碍。60%～85% CADASIL 患者可出现缺血性事件，是其最常见的临床表现［7］。缺血性事件可以是短暂性脑缺血发作，也可以是脑梗死，大部分患者表现为典型的腔隙性梗死综合征。本组13例CADASIL患者中，出现缺血性卒中或短暂性脑缺血发作11 例。认知功能障碍是CADASIL 患者第二常见症状，占40%～60%，多出现在病程后期，以额叶症状和记忆力减退为主要表现，为皮质下型痴呆［8］。本组1例脑梗死后遗症病史7年，记忆力及认知功能下降出现在脑梗死后第5 年，符合后期发病特点，其临床表现与文献报道［8］基本一致。另一个比较常见的症状为偏头痛，发生率为22%～77%。约90% CADASIL 患者在40 岁之前出现偏头痛。目前，CADASIL 患者偏头痛的确切发生机制尚未阐明，颅脑MRI 检查显示有明确脑白质病变时，CADASIL 患者往往已经有频繁的偏头痛发作，表明偏头痛可能不是由脑卒中引起的［9］。有研究报道，亚洲CADASIL 患者偏头痛的发生率较低，其中日本为33.0%、中国为8.1%、韩国仅为2.5%［10］。本组CADASIL 患者仅3 例出现偏头痛，均为无先兆偏头痛，符合亚洲CADASIL 患者的临床特征。CADASIL虽然是一种遗传性小动脉脑血管疾病，但心脏亦可受累［11］。PARK 等［12］对1 例CADASIL 女性患者心脏进行评估，在多层螺旋计算机断层扫描血管造影、超声心动图、心电图检查中均未发现异常，但单光子发射计算机断层扫描显示左前降支区域有可逆性灌注缺损。心脏病变研究拓展了CADASIL 的研究方向，但目前尚无系统性研究。本组CADASIL 患者中有阵发性心房颤动1 例、冠状动脉粥样硬化性心脏病1 例，这些心脏疾病是否与CADASIL 相关仍需进一步研究。

MRI 是诊断CADASIL 最常用的辅助检查手段。CADASIL 早期在FLAIR 序列上即可见到脑室周围和其他皮质下非特异性高信号，有时与高血压或其他危险因素相关的脑小血管疾病难以区分。但随着CADASIL 病情进展会出现典型的临床症状和影像学表现，特别是在前颞极和外囊显示白质异常信号［13］。但亚洲CADASIL 患者前颞极和外囊受累的概率较低［14］。本组7 例先证者接受颅脑MRI 检查，仅发现外囊受累1例，但均存在双侧皮层下白质、基底节区多发脑梗死，表现为等长T1WI、长T2WI异常信号以及T2-FLAIR高信号。5例CADASIL患者存在双侧侧脑室周围白质脱髓鞘，表现为双侧脑室周围白质可见对称性长T2 信号。脑微出血在颅脑MRI图像上表现为点状低信号灶。31%～60% CADASIL患者可发现脑微出血，多见于深部灰质（如丘脑），也可见于各脑叶区域［15］；在T2WI 序列上呈低信号，DWI 可见放大效应，病灶在SWI 序列上呈小圆形低信号。本组CADASIL 患者发现脑微出血灶3 例，主要累及基底节区和脑干，额叶、顶叶、丘脑、半卵圆中心和小脑半球也可受累。

迄今为止，已报道超过300 个累及半胱氨酸的NOTCH3基因突变，其中大多数为单核苷酸突变。基因检测对于CADASIL诊断的灵敏度和特异度几乎为100%。NOTCH3 基因突变可见于所有34 个外显子中，但第1～6外显子，特别是第3、4外显子基因突变最为常见［16］。本组CADASIL患者中，NOTCH3基因第3外显子突变最多。超过95% NOTCH3基因突变为错义突变，极少数为小的插入、缺失或剪接位点突变［17］。本组CADASIL 患者中，NOTCH3 基因错义突变占比最大，仅1 例发生第28 外显子c. 5171_5172 del（p. Thr1724fs）移码突变，使所编码蛋白质氨基酸自第1 724位苏氨酸发生移码，蛋白质翻译得以提前终止，导致所编码的蛋白质发生截短，从而影响其正常功能。另外，经检索，第25外显子的c.4588G＞C（p.Asp1530His）错义突变和第28 外显子的c. 5171_5172del（p. Thr1724fs）移码突变均未被文献报道，也未被the gnomAD、Clinvar、dbSNP、HGMDpro、LOVD等主要基因突变数据库收录。其中，c. 4588G＞C（p. Asp1530His）错义突变经Polyphen-2 预测软件分析为致病性变异，c. 5171_5172del（p. Thr1724fs）移码突变经Mutation Taster预测软件分析亦为致病性变异。因此，考虑这两种突变为NOTCH3 基因新的致病性突变。

目前，临床尚无治疗CADASIL 的有效方法。有指南建议，胆碱酯酶抑制剂和阿司匹林可作为CADASIL 的二级预防策略［18］。加强脑再灌注是CADASIL治疗的首要任务，清除GOM则是其主要目标。NOTCH3 蛋白细胞外结构域疫苗对已发病的CADASIL患者治疗无效，但可用于预防GOM形成［19］。

综上所述，CADASIL 是一种中年发病的常染色体显性遗传性脑动脉病，临床表现以缺血性事件为主，颅脑MRI 检查显示弥漫性脑白质病变；该病是由NOTCH3 基因突变所致，NOTCH3 基因第25 外显子c. 4588G＞C（p. Asp1530His）错义突变和第28 外显子c.5171_5172del（p.Thr1724fs）移码突变为首次报道的致病性突变。下一步将对NOTCH3基因突变后导致CADASIL 的发病机制进行深入研究，积极寻找其治疗靶点，从而为基因治疗打下基础。