血清炎症因子、凝血指标与甲状腺癌临床病理特征及预后的相关性

程 卫,戚新春

陕西省肿瘤医院头颈科,陕西西安 710061

甲状腺癌是发生于甲状腺的内分泌性恶性肿瘤,临床发病率较高,约占全身恶性肿瘤的1%,其中甲状腺乳头状癌较多见,约占80%以上[1-2]。目前甲状腺癌的发病机制尚不明确,且病理类型多,生物学特点差异较大,预后情况不同[3-4],因此早期诊断甲状腺癌并分析其病理特点及病情发生情况,有助于指导临床制订治疗方案及改善患者预后。既往研究表明,炎症反应与甲状腺癌的发生及发展密切相关。一方面,炎症反应可增加恶性肿瘤的发生率;另一方面,炎症反应可存在肿瘤微环境中介导肿瘤的发展过程[5-6]。趋化因子受体4(CXCR4)蛋白是趋化因子基质细胞衍生因子-1(CXCL12)的特异受体,可参与淋巴细胞的趋化功能。近年研究认为,CXCR4在肺癌、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌等恶性肿瘤中明显异常表达,发挥促肿瘤生长作用。高迁移率族蛋白B1(HMGB1)是一种促炎因子,可介导细胞迁移、分化、炎症及免疫改变,还可参与多种肿瘤细胞的侵袭及迁移过程。肿瘤坏死因子-α(TNF-α)是一种由巨噬细胞及活化T细胞分泌的多功能因子,可参与炎症反应及细胞坏死,在肺癌、前列腺癌中明显异常表达,与肿瘤细胞的生长及侵袭存在一定联系。系统免疫炎症指数(SII)是通过粒细胞计数(N)、淋巴细胞计数(TLC)、血小板计数(PLT)计算而成的新型炎症指标,可反映机体免疫应答功能改变,目前在评估肺癌、胃癌及食管癌等实体瘤预后方面价值较高。以上炎症因子均与临床常见恶性肿瘤的发生及发展密切相关,但与甲状腺癌的相关机制少见研究报道。本试验拟分析甲状腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平的变化,了解上述指标是否有助于评估甲状腺癌患者的病情及预后。另外,既往研究表明,甲状腺癌患者多伴有凝血功能异常,可能通过增加机体的凝血状态,诱导血栓形成,从而促进肿瘤的恶性转移,活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fbg)作为临床常见的凝血4项,可能参与甲状腺癌的发生及发展过程[7]。本试验选择2016年3月至2017年12月本院头颈科收治的甲状腺癌患者90例为观察对象,旨在分析甲状腺癌患者病理组织学与血清炎症因子、凝血指标的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2016年3月至2017年12月本院头颈科收治的甲状腺癌患者90例作为甲状腺癌组。纳入标准:(1)经病理检查确诊为甲状腺癌;(2)为首次就诊,未进行相关治疗;(3)患者依从性良好,可配合检查。排除标准:(1)合并其他恶性肿瘤;(2)合并急性感染;(3)合并免疫系统疾病或代谢性疾病。选择同期在本院体检的健康者(甲状腺超声评价分级1级)60例作为健康对照组,选择同期体检发现甲状腺结节者(甲状腺超声评价分级2～3级)56例作为甲状腺结节组。健康对照组中男16例、女44例,平均年龄为(43.16±9.85)岁。甲状腺结节组中男14例、女42例,平均年龄为(43.28±4.04)岁。甲状腺癌组中男24例、女66例,平均年龄为(43.21±4.36)岁;病理类型:乳头状癌52例,滤泡癌38例;发生淋巴结转移30例,未发生淋巴结转移60例;TNM分期:Ⅲ+Ⅳ期46例,Ⅰ+Ⅱ期44例。各组年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经本院医学伦理委员会审核批准。所有受试者或其家属对本研究均知情。

1.2方法

1.2.1血清检查 采集所有受检者静脉血5 mL,3 000 r/min离心10 min,分离上清液,于-80 ℃冰箱中冷冻保存,避免反复融冻。采用酶联免疫吸附试验检测TNF-α、HMGB1水平;采用血细胞分析仪检测N、TLC、PLT水平,并计算SII,SII=PLT×N/TLC;采用全自动血凝分析仪检测患者APTT、PT、TT、Fbg,比较各组受检者炎症因子、凝血指标变化。

1.2.2随访评价 甲状腺癌组90例患者中,采用电话、门诊等方式进行随访,随访截止到2022年12月。观察并记录甲状腺癌患者无瘤生存期。

2 结 果

2.1甲状腺结节组、甲状腺癌组、健康对照组血清炎症因子指标水平比较 甲状腺结节组、甲状腺癌组患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明显高于健康对照组,甲状腺癌组患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明显高于甲状腺结节组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 甲状腺结节组、甲状腺癌组、健康对照组血清炎症因子指标水平比较

2.2甲状腺结节组、甲状腺癌组、健康对照组凝血指标比较 甲状腺结节组、甲状腺癌组患者PT、APTT明显低于健康对照组,Fbg水平及TT明显高于健康对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);甲状腺癌组患者PT、APTT明显低于甲状腺结节组,Fbg水平、TT明显高于甲状腺结节组,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 甲状腺结节组、甲状腺癌组、健康对照组凝血指标比较

2.3不同临床病理特征的甲状腺癌患者炎症因子指标水平比较 滤泡癌、发生淋巴结转移、TNM分期 Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4分别高于乳头状癌、未发生淋巴结未转移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同临床病理特征的甲状腺癌患者炎症因子指标水平比较

2.4不同临床病理特征的甲状腺癌患者凝血指标比较 滤泡癌、发生淋巴结转移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺腺癌患者血清PT、APTT明显低于乳头状癌、未发生淋巴结转移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,Fbg水平及TT明显高于乳头状癌、未发生淋巴结转移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同临床病理特征的甲状腺癌患者凝血指标比较

2.5SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲状腺癌患者无瘤生存率比较 本研究中90例甲状腺癌患者随访5年,5年累计无瘤生存率为82.22%(74/90),按照所有甲状腺癌患者SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT水平的均值进行分层,将各指标分为高、低水平:SII≥403.25为高水平,<403.25为低水平;HMGB1≥5.65 ng/L为高水平,<5.65 ng/L为低水平;TNF-α≥52.36 pg/mL为高水平,<52.36 pg/mL为低水平;CXCR4≥0.42 μg/mL为高水平,<0.42 μg/mL为低水平;Fbg≥2.58 g/L为高水平,<2.58 g/L为低水平;TT≥17.26 s为高水平,<17.26 s为低水平。生存曲线显示,高水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的甲状腺癌患者无瘤生存率明显低于低水平SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT的患者(Log-Rankχ2=6.842、8.899、6.857、12.051、6.687、8.342,P<0.05)。见图1。

注:A表示不同SII的甲状腺癌患者生存曲线比较;B表示不同HMGB1水平的甲状腺癌患者生存曲线比较;C表示不同TNF-α水平的甲状腺癌患者生存曲线比较;D表示不同CXCR4水平的甲状腺癌患者生存曲线比较;E表示不同Fbg水平的甲状腺癌患者生存曲线比较;F表示不同TT水平的甲状腺癌患者生存曲线比较。图1 SII、HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg、TT不同水平的甲状腺癌患者生存曲线比较

3 讨 论

甲状腺癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤,病理类型可分为乳头状癌、滤泡癌等,其中乳头状癌恶性程度低、预后情况较好[8]。甲状腺癌大多数发展较为缓慢,肿瘤病灶较小,但早期淋巴结转移率较高,既往研究发现,甲状腺癌淋巴结转移高达40%,淋巴结转移严重影响患者的治疗效果及预后[9],因此早期评估甲状腺癌患者病理类型及淋巴结转移情况有助于临床治疗及预后评估。

研究表明,长期慢性炎症病灶可并发恶性肿瘤,而恶性肿瘤组织常存在炎症细胞,炎症反应与肿瘤的发生密不可分[10-11]。TNF-α是一种由巨噬细胞及活化T细胞产生的炎症因子,肿瘤细胞可通过自分泌及激活体内淋巴细胞使TNF-α水平升高,而TNF-α可通过刺激单核-巨噬细胞诱导其他炎症因子的产生促进肿瘤细胞的增加,还可降低机体的免疫功能,促进肿瘤细胞的迁移及侵袭[12-13]。SII是通过N、TLC及PLT数量计算而来的指标,可反映机体免疫应答功能,其值在肝癌、胃癌及甲状腺癌中异常,可应用于恶性肿瘤的诊断及评估预后[14]。HMGB1是存在于真核细胞中的非组蛋白之一,是机体炎症反应启动的早期炎症介质,可通过活化NF-κB通路诱导炎症反应,还可活化MMP-9促进肿瘤的迁移及侵袭[15]。CXCR4是一种趋化因子受体,可参与炎症反应、肿瘤的增殖及分化等过程。张芳等[16]研究表明,CXCR4在甲状腺癌患者血清中异常表达,可参与甲状腺癌的增殖及侵袭过程,定期检测CXCR4水平可能有助于评价甲状腺癌患者的病情及预测患者预后。本研究中,甲状腺癌组患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平明显高于健康对照组及甲状腺结节组;滤泡癌、发生淋巴结转移、TNM分期Ⅲ+Ⅳ期的甲状腺癌患者SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4水平分别高于乳头状癌、未发生淋巴结转移、TNM分期Ⅰ+Ⅱ期的患者。这说明炎症反应参与甲状腺癌的发生及发展,SII及血清HMGB1、TNF-α、CXCR4等炎症因子水平可帮助评估甲状腺癌患者的病情及预后。

既往研究认为,多数甲状腺疾病患者存在凝血功能异常,可引起一级、二级止血改变,增加出血或血栓发生率[17]。凝血功能异常可维持机体的高凝状态,增加血栓发生风险,促进肿瘤细胞的迁移及侵袭,诱导淋巴结转移,不仅加重患者病情,还可引起并发症的发生,加重患者痛苦[18]。本研究中,甲状腺癌组患者Fbg、TT高于健康对照组、甲状腺结节组,PT、APTT低于健康对照组、甲状腺结节组。提示甲状腺癌患者存在明显的凝血功能异常,早期评估患者凝血功能、纠正凝血功能异常可有助于控制病情进展,改善患者预后。另外,本研究发现,随着SII、TT及HMGB1、TNF-α、CXCR4、Fbg水平的升高,患者无瘤生存率降低。说明甲状腺癌患者炎症因子水平升高,发挥促肿瘤生长作用,帮助肿瘤细胞快速转移,诱导肿瘤复发;同时甲状腺癌细胞进入血液循环之后可诱导机体处于高凝状态,而机体高凝状态可为癌细胞的转移及侵袭提供良好条件,形成恶性循环,增加甲状腺癌转移及复发风险。

综上所述,甲状腺癌患者存在炎症反应及凝血功能异常,且炎症因子、凝血指标与病理类型、淋巴结转移、病理分期存在一定关系,检测炎症因子、凝血指标对诊断甲状腺癌及评估病情变化有一定帮助,有助于预测甲状腺癌患者预后情况。但由于本研究时间较短,尚未分析影响甲状腺癌患者病理类型及淋巴结转移的相关因素,未来将做深入研究。