CEA、CA125、CA199对消化道神经内分泌肿瘤的诊断价值研究

阮长龙,石瀚枫,马成明,杭玉捷△,孙泽群,王仲霞

1.湖北省十堰市人民医院/湖北医药学院附属人民医院消化内科,湖北十堰 442099;2.湖北省十堰市丹江口市第一医院消化内科,湖北十堰 442799;3.湖北省十堰市郧西县人民医院感染科,湖北十堰 442699

消化道神经内分泌肿瘤(GI-NENs)是一种起源于消化道神经内分泌细胞的少见肿瘤,生长缓慢,能分泌多种肽类激素[1]。GI-NENs占所有消化道肿瘤的1.0%～1.5%[2]。一项来自SEER数据库的研究显示,GI-NENs的发病率呈逐年上升趋势,过去40年里盲肠和胃神经内分泌肿瘤的发病率分别提高了2倍和15倍[3]。目前的研究显示血清嗜铬粒蛋白A(CgA)及神经元特异性烯醇化酶(NSE)对GI-NENs有一定的诊断价值[4]。而关于常见肿瘤标志物,如CEA等对GI-NENs的诊断价值尚不明确。本研究主要探讨CEA、CA125、CA199对GI-NENs的诊断价值,旨在为GI-NENs的早期诊断提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 以十堰市人民医院2010年3月至2021年5月收治的45例GI-NENs患者为试验组。纳入标准:经病理确诊为GI-NENs;所有病理切片均行免疫组化染色;病理资料完整;原发部位在消化道。排除标准:肿瘤由其他部位转移至消化道;病理切片未行免疫组化染色。以同期在该院体检中心体检的45例健康者为对照组。

1.2方法 收集试验组资料,包括性别、年龄、原发部位、淋巴转移、病理分级,以及确诊时血CEA、CA125、CA199水平。收集对照组性别、年龄、肿瘤标志物水平。参照相关的诊断标准[5],GI-NENs病理分级为G1、G2、G3和混合性腺神经内分泌癌(MANEC)四类。各项标志物正常参考值范围:CEA≤5 ng/mL,CA125 ≤35 U/mL,CA199≤30 U/mL,超过正常参考值上限为异常升高。

2 结 果

2.1患者的一般特征 45例GI-NENs中:原发部位分别为胃13例,食管9例,直肠9例,肝脏5例,结肠、胰腺各3例,阑尾2例,空肠1例;病理分级G1级9例,G2级3例,G3级24例,MANEC 9例;淋巴结转移30例,无淋巴结转移15例。两组的年龄、性别比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组性别、年龄比较

2.2两组肿瘤标志物水平比较 试验组中CEA、CA125水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05);而两组之间CA199水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组肿瘤标志物水平比较[M(P25,P75)]

2.3两组肿瘤标志物升高情况比较 试验组中CEA、CA125、CA199水平超过正常参考值上限者分别为13、10、6例,对照组分别为2、2、1例。两组CEA、CA125、CA199升高比例比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组肿瘤标志物升高情况比较[n(%)]

2.4在GI-NENs不同病理分级患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情况比较 在不同病理分级的患者中,CEA水平升高比例比较,差异有统计学意义(P<0.05),而CA125、CA199水平升高比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 在GI-NENs不同病理分级患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情况比较[n(%)]

2.5在GI-NENs是否淋巴转移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情况比较 在淋巴结转移与非淋巴结转移的GI-NENs患者中,CEA、CA125、CA199水平升高比例比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 在GI-NENs是否存在淋巴结转移的患者中CEA、CA125、CA199水平升高、正常情况比较[n(%)]

2.6单因素Logistic回归分析 以是否为GI-NENs为因变量(赋值:是=1,否=0),以CEA、CA125、CA199为自变量(赋值:CEA、CA125、CA199均为原值输入),行单因素Logistic回归分析,结果显示CEA、CA125水平是GI-NENs的影响因素(P<0.05),而CA199水平不是GI-NENs的影响因素(P>0.05)。见表6。

表6 单因素Logistic回归分析

2.7多因素Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的CEA、CA125纳入多因素Logistic回归分析中。以是否为GI-NENs为因变量(赋值:是=1,否=0),以CEA、CA125为自变量(赋值:CEA、CA125均为原值输入),进行多因素Logistic回归分析。结果显示CEA、CA125水平升高是GI-NENs发生的危险因素(P<0.05)。见表7。

表7 多因素Logistic回归分析

2.8ROC曲线分析 根据多因素Logistic回归分析得到CEA与CA125联合诊断模型,即Y=-1.56+0.32×XCEA+0.03×XCA125。绘制ROC曲线分析CEA、CA125单项及联合检测诊断模型对GI-NENs的诊断价值。CEA、CA125单项检测诊断GI-NENs的AUC分别为0.672(95%CI:0.561～0.784)、0.674(95%CI:0.563～0.784),均低于CEA、CA125联合诊断模型诊断GI-NENs的AUC[0.735(95%CI:0.632～0.838)],差异有统计学意义(P<0.05)。见表8和图1。

图1 CEA、CA125单项及联合检测诊断GI-NENs的ROC曲线

表8 ROC曲线结果

3 讨 论

GI-NENs在临床上较为少见,并且异质性很强,多数患者症状不典型,容易被忽视[4]。病理学检查是其确诊的金标准,而与其诊断相关的血清肿瘤标志物较少,除CgA、NSE被证实具有一定的诊断价值外,其余肿瘤标志物对其诊断价值尚不明确[6]。

CEA是存在于胚胎时期的一种糖蛋白,出生后其表达受到明显抑制,健康成人血清CEA水平极低,但在患消化道肿瘤、炎症性肠病等疾病时可过量表达[7]。CA199是消化系统恶性肿瘤的重要血清标志物,对胰腺癌具有特殊的诊断价值[8]。CA125是卵巢癌最可靠的血清肿瘤标志物之一,对于消化道肿瘤也有一定的诊断价值[9]。

本研究主要探讨了CEA、CA125、CA199在GI-NENs患者与健康者中的水平差异,三者在不同病理类型、是否淋巴结转移的GI-NENs患者中的表达情况,以及3种肿瘤标志物单独及联合检测对GI-NENs的诊断价值。本研究结果显示,试验组CEA、CA125水平明显高于对照组。王军等[10]的研究显示,在GI-NENs患者中CEA和CA199水平明显升高,而CA125水平不升高。造成这一差异的原因,可能与纳入样本量较少、存在选择偏倚有关。

有研究显示病理分级与淋巴结转移是影响GI-NENs预后的独立危险因素[11-12]。因此,研究影响其病理分级、淋巴结转移的危险因素对改善其预后至关重要。ZHANG等[13]研究了640例GI-NENs患者,结果发现CEA、CA199与肿瘤分期有关,而与淋巴结转移无关。本研究显示,在不同病理分级的GI-NENs患者中CEA升高比例不同,而在是否存在淋巴结转移的GI-NENs患者中CEA升高比例无明显差异。LI等[14]的研究显示,CEA是GI-NENs淋巴结转移的独立危险因素,而CA125、CA199与GI-NENs淋巴结转移无关。目前关于这3种血清标志物与GI-NENs临床特征的关系尚不明确,未来可进一步研究联合检测CEA、CA125、CA199水平对术前预测GI-NENs病理分级、淋巴结转移的价值。

本研究中,单独检测CEA、CA125水平对GI-NENs具有一定的的诊断价值,然而诊断价值较低,联合检测CEA与CA125水平对其具有更高的诊断价值。秦燕等[15]的研究显示CEA、CA199对GI-NENs具有独立的诊断价值,且CEA、CA199与NSE联合诊断GI-NENs的准确性超过90%。本研究中CA199升高不是GI-NENs的危险因素,可能与本研究中纳入的胰腺神经内分泌患者例数较少有关。

本研究存在一定局限性:首先纳入样本量偏少,导致结果可能存在一定偏倚;其次为回顾性研究,纳入的肿瘤标志物类型较少,未能进一步探讨CgA、NSE等对GI-NENs的诊断价值。目前有研究显示一些新型血清标志物,如多基因mRNAs、microRNA等对GI-NENs具有较高的诊断价值,并且能发现更早期的肿瘤[4]。未来需要进一步探讨这些新型标志物对GI-NENs的诊断价值,从而提高早期诊断水平。

总之,本研究结果显示CEA、CA125水平升高是GI-NENs发生的危险因素,单独检测CEA、CA125水平对GI-NENs具有一定的诊断价值,而联合检测CEA、CA125水平对GI-NENs具有更高的诊断价值。未来需要多中心前瞻性研究加以验证该结论,从而为GI-NENs的早诊早治提供理论依据。