胫骨横向骨搬移在治疗糖尿病足中的研究进展

李宝阳，冯港，孙嘉兴，胡长青

1.河北省保定市第一中心医院骨五科，河北保定 071000；2.河北医科大学研究生院，河北石家庄 050000

随着糖尿病发病率的逐年升高，糖尿病已经越来越被人们所熟知，同时也是医学界的一道难题。糖尿病是一种由遗传、免疫等各种因素导致的胰岛细胞被破坏或对胰岛素抵抗的慢性代谢性疾病。据统计，截至2021年，全球20~79岁的糖尿病患者约为5.37亿[1]，而我国20~79岁的糖尿病患者约有1.4亿[2]，占全球总数的26.07%，是世界上糖尿病患者最多的国家。2021年，全球糖尿病患者的治疗费用约为9 660亿美元，按照治疗费用逐年增长趋势，预计到2030年，治疗费用将达到1万亿美元[3]，给全人类造成了严峻的直接、间接及无形经济负担。糖尿病的并发症对人们造成了严重的伤害，其中糖尿病足溃疡是糖尿病最严重且棘手的并发症之一，足部溃疡导致患者行走受限的同时生命也受到威胁，患者深受其害，因此如何有效治疗糖尿病足是临床上面临的难题。目前，胫骨横向骨搬移（tibia transverse transport, TTT）技术在治疗糖尿病上取得了良好的疗效，在常规治疗的基础上，应用TTT技术治疗患者糖尿病足溃疡逐渐显现出良好的临床效果。

1 糖尿病足的发病机制

作为一种慢性代谢性疾病，糖尿病往往伴随多种并发症，严重影响了患者的生活状态，其中糖尿病足是最严重、最普遍的并发症之一。糖尿病人群中约有1/3会发生感染，引发感染的常见致病菌为金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌和大肠杆菌[4]，感染是导致糖尿病足溃疡发生的重要原因。糖尿病足患者因其周围神经和外周动脉的病变以及局部发生感染，会导致足部溃疡发生。

糖尿病足患者常表现为远端肢体疼痛或感觉不敏感甚至消退，主要原因是由于患者外周动脉及周围神经病变，导致肢体远端血流减少和神经感觉障碍。有研究表明，患者足部的汗腺、皮脂腺因神经病变常导致功能受损，分泌减少，致使皮肤干裂，容易造成皮肤损伤[5]。皮肤是人体天然的保护屏障，屏障受损后，细菌、真菌等微生物易从缺口进入机体，引发局部组织炎症。足部作为人体的承重部位，由于跖趾受力较大，会导致足部受损皮肤局部组织的炎症加重，若不加以及时的干预，足部表面的炎症将向组织深处进展，直至发生足溃疡。

正常的组织愈合包括炎性反应、受损组织增生及重塑3个阶段，炎性反应阶段是机体对外界刺激重要的反应阶段，正常范围的炎症反应能促进组织愈合。糖尿病患者体内的高糖微环境，使得体内活性氧水平偏高，影响了细胞外基质重构，减慢了组织愈合[6]。加之糖尿病患者体内的过度炎症反应，导致创面长期处于较高慢性炎症状态，不仅降低了中性粒细胞趋化功能及吞噬细胞的聚集吞噬功能，还能导致新生的细胞外基质受到蛋白酶破坏而引起局部水肿，延缓创口愈合。

因此想要治疗糖尿病足患者足溃疡，促进创口的愈合，需要在控制局部炎症的基础上，促进下肢周围神经血管修复，从而达到治愈患者、提高保肢率的目的。传统的治疗方式有：清创+抗感染治疗+局部高压氧治疗+干细胞治疗等方法。现今研究表明TTT技术在治疗糖尿病足上显示出明显优势。

2 糖尿病足治疗方式进展

为促进糖尿病足溃疡患者创口愈合，提高保肢率，其治疗方式不断研究精进。从最初简单的清创抗感染治疗，逐步研究发明了各种新型材料的外用敷料。研究表明，银离子能吸附阻断致病菌DNA复制[7]，干扰致病菌的电子传递体[8]，故临床上使用含银离子的敷料有良好疗效。干细胞可定向分化成胰岛细胞，代替被破坏的原有细胞，分泌激素，并修复已破坏的胰岛细胞，直接输注间充质干细胞也取得了一定临床疗效[9]。另外，王斌等[10]研究显示：血管重建治疗能有效改善血流灌注，可有效治疗糖尿病足溃疡创面。从清创抗感染到干细胞移植，再到血管重建，这些治疗方式在促进糖尿病足溃疡患者的创面愈合和组织修复上都取得了一定效果，为糖尿病足溃疡患者治疗提供了选择[11]。如今，一种更为新颖的治疗方式亦取得了较大进展，下面介绍TTT，为治疗糖尿病足溃疡患者提供了的新思路。

3 胫骨横向骨搬移技术

TTT技术是一项用于治疗下肢缺血性疾病的技术，其原理基于俄罗斯的Ilizarov教授提出的张力应力法则。经过多年的研究和探索，目前认为其原理是通过在胫骨中上段进行截骨，并使用可调节的外固定装置对所截骨块进行搬移，由此为局部骨组织和软组织提供了持续的牵拉应力，这种应力能够激活受损组织修复潜能，使骨骼、肌肉、血管和神经同期生长，实现微循环的重建。

3.1 胫骨横向骨搬移技术的起源和发展历程

TTT技术最早可追溯到1972年，Ilizarov和Ledjajev教授通过将骨皮质切开并横向搬移，发现骨质生长并增粗[11]。1992年，Ilizarov教授在进行了一系列动物实验的基础上，提出了“组织牵拉再生”理论[12]。事实上，由于涉及到跨科治疗的问题，国外的TTT技术仅限于使血管再生或者治疗早期糖尿病足，因此，TTT技术在国外的医疗领域，一直未有更大的进展。在2000年，我国曲龙教授在了解到Ilizarov的相关理论后首次对TTT技术的手术器械进行了设计研究，并将TTT技术应用于治疗下肢血栓闭塞性脉管炎。2001年曲龙教授发表了此技术治疗血栓闭塞性脉管炎的文章，由此揭开了TTT技术在中国治疗下肢缺血性疾病的序幕。受到曲龙教授的启发，2013—2019年花奇凯教授团队对糖尿病足溃疡患者行TTT技术，治疗的患者量超过500例，临床效果显著，由此开启了TTT技术治疗糖尿病足的新篇章[13]。花奇凯教授对TTT技术进行了一系列改良，并初步探索了其作用机制[14]，由此为解决糖尿病足溃疡这一医学难题打开了新思路。2016—2019年间，袁玉松团队应用改良胫骨横向骨搬移（modified tibial transverse transport, mTTT）技术治疗了200余例患者，取得了良好疗效，为改良和完善TTT技术做出了卓越贡献[15]。各个领域、地域的大师秉承着悬壶济世的钻研和奉献精神，不断完善TTT技术，改良其术式，并逐步探寻TTT技术的可能作用机制，经过20余年医学前辈们呕心沥血的研究，TTT技术日趋完善，并在医学领域发展壮大。

3.2 TTT技术的手术方式

腰麻后消毒铺单，以胫骨中段作为骨搬移区，在胫骨内侧画一长约15 cm弧形线，沿标记线切开，分离至骨膜后再将其切开，小心剥离骨膜，保留其完整性。截取长5 cm，宽1.5 cm的骨窗，将2根外固定针对称拧入骨窗，用于对骨块进行牵拉。用摆锯以10°角分离骨块，避免垂直截骨，使骨块呈梯形，“瓶塞状”的骨块可以避免骨块掉入髓腔。注意截骨时不要损伤髓腔内骨髓，Ilizarov教授指出，骨髓可以使血管和骨膜再生，是取得术后良好疗效的关键[16]。确保骨块搬移顺畅无阻碍，在距截骨块适当距离，于远端和近端各固定2枚外固定针，安装骨搬移外固定架，缝合骨膜，关闭切口，敷料包扎。事实上，目前TTT技术的手术切口没有统一的标准，大部分手术切口为长度不等的弧形切口，也有经过改良的微型切口，截骨块的形状也大小不一。同时，在术后的用药方面，也有各自的理解和不同的应用，但是都取得了令人满意的治疗效果。

3.3 胫骨横向骨搬移技术的生物学机制

目前TTT技术的生物学机制并不十分明确，其机制尚在探索之中，许多理论也正处于假设阶段，尚需要实验及数据去充分验证，现总结目前较为可靠及被大家认可的几种理论。

3.3.1 孪生开窗效应和召唤效应 有学者认为，较高的髓腔内骨髓压力是导致骨髓内血运降低的原因，在长骨上截骨开窗，可降低骨髓内的压力，改善血运[15]。各种微小血管是TTT技术治疗疾病和改善症状的基石，即使没有开始搬移，尚未刺激新生毛细血管的生成，恢复改善原有微小血管的血运，也是使得TTT技术获得良好疗效的一项重要原因。这项理论正处于研究实验阶段，希望日后有充足的理论依据将其证实。

3.3.2 微循环的重建 TTT技术可以促进下肢微循环网的再生，可以刺激下肢毛细血管新生，改善血流灌注，重建微血管循环，促进糖尿病足溃疡患者创口愈合。彩色多普勒超声及计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography, CTA）是目前临床常用检测下肢血运的技术。甘培庄等[17]通过采用彩色多普勒超声观察到术后血管状况及血流动力学改变。彩色多普勒超声可以检测出直径为1 mm的微血管，能检测出的最细小动脉为足部跖背动脉[18]，且检查费用低，操作相对简单，对患者无创伤、无辐射，患者易于接受，方便易行。花奇凯等[14]通过分析糖尿病足患者术前术后的CTA结果，指出患者术后的血流灌注明显较术前增加，下肢新生了大量微血管网，患者术后创口的愈合情况与血管重建情况有显著的相关性。目前CTA的检查结果仍被认为是下肢动脉检查的金标准，它可以清晰地显现出下肢动脉血管的走形、数量，更能直观形象地对下肢血管术前术后的变化进行对比，清晰地了解术后血管的重建情况。这两种手段在观察术后血运重建上各有优点，临床可根据患者的具体情况灵活应用。

3.3.3 血管因子等物质的生成 新生血管的形成离不开血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF对血管内皮细胞有直接作用，可促进细胞增殖。有学者研究显示，在对截骨块行骨搬移1周后，发现VEGF呈现高水平表达并表现出了逐渐上升的趋势[19]。到一定时间后则不再上升，并能始终维持着高水平表达。此外，除了VEGF的生成明显增多外，碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）、表皮生长因（epidermal growth factor, EGF）、血小板源性生长因子（platelet-derived growth factor, PDGF） 也出现高水平表达，这些因子可调控促进VEGF的生成。bFGF、EGF能刺激上皮细胞向创面迁移并增生，能够有效促进糖尿病足溃疡创面肉芽组织纤维化[20]。bFGF、PDGF具有协同作用，能够促使成纤维细胞向创面迁移，并具有将其转化为成肌纤维细胞的能力[21]。

3.3.4 M2型巨噬细胞的极化 有学者研究显示，在糖尿病足溃疡患者体内，分别用CD86和CD163标记M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞，在骨搬移术后1个月发现，糖尿病足溃疡患者体内M1型与M2型的比值明显降低，这表明了巨噬细胞更趋向于转化为M2型[22]。巨噬细胞可在M1和M2表型之间来回切换[23]，而M2型巨噬细胞具有抗炎功能，可促进血管生成和伤口愈合，因此可以证明TTT技术可以促进糖尿病足溃疡患者体内M2型巨噬细胞极化。这也是TTT技术的生物学机制之一，但对于M2型巨噬细胞极化的具体过程，还有待学者们的进一步研究。

3.3.5 干细胞的动员 间充质干细胞具有促进伤口愈合的作用，研究表明基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）与其CXC趋化因子受体4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）组成的通路可以使间充质干细胞向伤口迁移[24]，花奇凯教授研究显示，在骨搬移期间，糖尿病足溃疡患者体内SDF-1呈高水平表达，这意味着TTT技术可以促进间充质干细胞向伤口迁移。另外有学者研究表示，TTT技术可促进细胞角蛋白19（cytokeratin 19,CK19）和富含亮氨酸重复序列G蛋白偶联受体5（leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5, LGR5）阳性细胞活化,这意味着皮肤干细胞也被动员，参与组织的修复过程[25]。总的来说，TTT技术可以激活患者体内的信号通路，充分调动人体干细胞向创口处迁移，加速组织修复，促进伤口愈合。

4 小结与展望

TTT技术的机制原理还值得继续深入研究，术式也有改良的空间，这是一项历史悠久同时又充满活力的技术。值得肯定的是，TTT技术在治疗下肢缺血性疾病上，尤其是糖尿病足方面，有着显著的成效。无论是从治疗效果，还是从经济角度，以及患者的生活质量来讲，TTT技术都是值得肯定与发展的。在这项领域，我们应当进一步探究其生物学机制，研究最优术式，减轻术后并发症，提高患者术后疗效，为患者带来更大的福音。