《普济方》经鼻给药治疗头痛的用药规律分析

王家妤，许佳烨，周豪坤，吴佳豪，钱俊华

（1.浙江中医药大学第一临床医学院，浙江杭州 310053；2.杭州市中医院内科，浙江杭州 310007；3.浙江中医药大学基础医学院，浙江杭州 310053）

中医鼻疗法是通过鼻腔给药以达到治疗效果的一种外治疗法，近年来，本疗法因使用方便、起效迅速、用药量少、价格低廉、疗效卓著的特点，引起了研究者的高度关注[1]。而在临床使用上，以鼻疗法治疗头痛尤为迅捷神效，正如《医门法律》[2]云：“鼻窍为脑之门户，故即从鼻中行其宣利之法，乃最神最捷之法”。因此， 为探讨古人对于鼻疗法治头痛的传承发挥，本研究选取现存最大方书《普济方》[3]作为对象，该书由明朝官方主导编写，收录了大量的外治用方和民间验方，集明以前鼻疗方剂之大成，其中头痛鼻疗方更是多达百余首， 是系统性研究中医鼻疗法的珍贵资料。故本研究尝试借助数据挖掘的研究方法，揭示明以前以鼻疗法治疗头痛的用药规律，从而为现代诊疗与研究提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 资料来源

《普济方》[3]中收载的有关以中医鼻疗法治疗头痛的所有方剂和中药。 书中头痛病证多见于卷四十四、四十五、四十六、四十七等“头门”篇，此外在《普济方·卷一百三十六·伤寒门》《普济方·卷三百五十一·产后诸疾门》等篇幅中亦可见到头痛的症状。 由于古今别名的存在，因此本研究将《普济方》书中提到的“头面风”“头风”“脑风”等描述皆归到头痛一证当中，以保证数据的完整性。

1.2 数据收集

检索《普济方》中有关鼻疗法治疗头痛的条文并截取整合到Microsoft Word 2016 软件中，提取出其中所包含的方剂， 设立“编号”“方剂名称”“药物类别”“中药性味”“中药归经”“用法”6 个因子，录入到Microsoft Excel 2016。

1.3 统一规范中药名

本研究以《中药学》[4]和《中药大辞典》[5]作为参考依据，在保持药物主治功效的前提下，整合别名、纠正错别字、补全省略字，对数据进行规范化处理。

1.4 数据格式化

将方剂中所含药物均按照二分类变量录入到SPSS 数据集，即具有该项药物时计为“1”，没有该项药物时为“0”，建立量化表，以用于统计分析。

1.5 数据挖掘

（1）采用SPSS Statistics 25 软件的频数分析功能对药物进行频次和频率统计，再利用系统聚类方法对药物进行分类统计；（2）借助SPSS Modeler 18.0 的Apriori 算法模型， 选择合适的支持度与置信度进行关联规则分析；（3）利用SPSS Statistics 25 软件对使用频次较高的药物进行降维处理，从而得到因子分析药物组合结果。

2 结 果

2.1 频数分析结果

2.1.1 使用方法统计

经过筛选和统计，共纳入方剂101 首，其中无名方剂27 首。 所有方剂的用法中，搐鼻法出现最多，总计61 次，另外吹鼻法出现15 次，灌鼻法、熏鼻法、塞鼻法、涂鼻法各出现5 次，滴鼻法出现4 次，嗅鼻法出现1 次。

2.1.2 药物性味统计

本次研究共涉及中药98 味， 其中药物的性味分布情况见图1。 使用频次最多的前5 位药物分别为川芎、细辛、芒硝、瓜蒂和乳香，使用频次≥5 的中药共有22 种。 见表1。

表1 《普济方》中鼻疗方药物的使用频次（频次≥5）

图1 药物的性味分布情况

2.1.3 药物种类统计

按照构成比高低进行排序，构成比排名前3 位的是活血化瘀药、解表药和清热药，所有鼻疗方的药物种类统计和构成比见表2。

表2 鼻疗方药物种类统计

2.2 药物关联分析

利用Modeler 18.0 对高频药物（使用频次≥5）进行关联规则分析，设置最低条件支持度为5.0%，最小规则置信度为50.0%，最大前项数为5，共获得符合条件的关联规则22 条，其中两味药物组合的关联规则14 条，见表3。 三味药物组合的关联规则8 条，见表4。置信度最高的5 条规则是石膏→川芎、薄荷→川芎、樟脑→青黛、樟脑→芒硝及藜芦+川芎→石膏。其中药物的关联规则网络见图2。

表3 两味药物组合的关联规则分析结果表

表4 三味药物组合的关联规则分析结果表

图2 鼻疗方药物关联规则网络图

2.3 药物聚类分析

将《普济方》中鼻疗方的所有相关中药进行系统聚类，剔除掉使用频次小于5 的药物，得到的高频药物的聚类结果见图3。 核心药物组合为青黛和樟脑、生姜和甘草、荜茇和高良姜、川乌和茶叶、藜芦和石膏、地龙和麝香、川芎和芒硝。当类间距离保存为中位数11 时，可以得到两个核心方剂，第一个为青黛、樟脑、薄荷，第二个为生姜、甘草、荜茇、高良姜、茶叶、川乌、冰片。

图3 药物系统聚类谱系图

2.4 因子分析

利用SPSS Statistics 25 软件对使用频次大于等于5 的药物进行降维处理， 采取Bartlett 球形度检验并计算KMO统计量。 结果KMO值为0.534，大于阈值0.5，表示这些药物之间存在相关性。 而Bartlett 球形检验结果中显著性为0.000，小于0.05，说明本研究的药物数据库具有统计学意义，可进行因子分析。 最终因子分析的碎石图显示从第4 个因子开始曲线逐渐平缓，见图4，说明这4 类药物为主要因子。 根据因子载荷的大小对药物进行分类，最终的4 组药物组合见表5。

表5 因子分析药物组合结果

图4 因子分析碎石图

3 讨 论

中医鼻疗法属于中医外治法范畴， 现代医学认为， 其作用机理主要是通过鼻腔毛细血管的吸收、肺部调节、神经刺激和大脑调节等途径产生[6]。 正如《疮疡全书》[7]所述：“鼻在面中，为一身之血运，而鼻孔为肺之窍，其气上通于脑，下行于肺”，因此关于鼻疗之机理，古今理论如出一辙。 《灵枢·五色》[8]篇曰：“明堂者，鼻也”。而头面为诸阳之会，鼻居颜面之正中，故为阳中之阳，乃清阳交会之处。 故鼻又与脑之关系尤为密切，《景岳全书》[9]乃云“正以气通于鼻，鼻通于脑，毒入脑中，则流布诸经，令人相染矣”。 然而既往研究多针对鼻疗法的定义、分类、特点等方面进行阐述，鲜对选方用药等方面进行系统的统计研究。《普济方》作为历史上最大的官修方书，在收录方剂的质与量上有一定的保证。 因此本研究选取该书作为研究对象，辄取书中之头痛鼻疗方展开深入探讨，兹论述于下。

观其方药条文，多言简意赅，直截明了，方剂组成药味不多，药物取材不难，且各方的使用方法注释中几乎没有繁琐的步骤。 频数分析显示，各鼻疗用法中以搐鼻法为主，占比超60%。 搐鼻法即搐鼻取嚏法，是将一定的药物制成粉末，由患者自行搐入鼻内。 操作较为简单， 且又具备较强刺激性以达到治疗效果。以上可见普济鼻疗方具有“简”“便”“廉”“验”的特点。

清朝吴尚先于《理瀹骈文》[10]中提出：“外治之理即内治之理……医药药理无二，而法则神奇变幻”。因此鼻疗法的用药机理亦可参照内治机理。然医理大道相通，而用法则变幻无穷，且药亦有内服外用功效之别，故具体遣方用药上，中医鼻疗法又有其自己的特色。 通过频数分析可知，占比较高的药物种类有活血化瘀药、解表药、泻下药等，且这些鼻疗药物中辛味药占了绝大多数。 “辛”能散、能行、能通上窍。 《本草备要》[11]指出：“辛甘发散为阳，轻清升浮为阳，阳气出上窍”。结合关联算法分析得到的22 组关联药对中几乎都有兼以行气通经功效的药物存在，如川芎、薄荷、乳香等。这说明普济鼻疗方在治疗头痛时多注重“通”法的运用。鼻为“清窍”，清阳之气以此出入，故应以通行为主，以防“闭门留寇”。又因鼻腔给药量有限，故这些药对多包含有大寒大热或有毒性的峻猛药物，以求效专力宏。 再结合频数分析可以发现，芒硝等矿石类药物在配伍中较为常见。 《长沙药解》[12]称芒硝“咸苦大寒，下清血分，泻火救焚”。因此外用多能清火消肿。现代亦有研究表明用芒硝外治风热头痛或瘀血头痛等实证头痛时，可取得不错的疗效[13]。值得注意的是，即使在虚性头痛中， 亦可见到行散或泄下的峻药配伍。例如《普济方·产后诸疾门》[3]篇中治疗产后“五脏皆虚”之头痛的几个吹鼻方中配伍有地龙、苦葫芦等通经利水的药物。 对此《理瀹骈文》[10]中提出：“外治者，气血流通即是补”“虚证亦可用攻者， 有病当先去，不可以养患也”。另通过频数分析可知，补益药与收涩药总占比不到5%，可见鼻疗法还具有“以泄代补”的用药特点。

本研究通过聚类分析得到了两个核心组成方剂，第一个方剂中青黛用以清热解毒，配樟脑、薄荷疏风清利头目。 第二个方剂中荜茇、高良姜、川乌、生姜用以散寒通络止痛，配冰片开窍醒神，再佐甘草、茶叶调和温燥药性。二者的共同点在于均使用了气味较厚的芳香类药物，《理瀹骈文》中提出“生药、猛药、香药”可以“率领群药，直达病所”，该类药物在中医外治疗法中具有类似现代经皮给药系统的促透剂作用。与常规外治疗法不同的是， 鼻腔黏膜下分布着大量的血管、毛细血管和毛细淋巴管，且这些毛细血管又具有大而多孔的特点，故这类芳香类药物如樟脑、薄荷等可以通过其富含的挥发油使鼻腔给药在吸收速率上更为高效，并有助于调节脑部血流速度，从而改善头痛症状[14-16]。

因子分析是从变量群中提取共性因子的统计技术，本研究通过因子分析得到了4 类药物，说明这4类药物属于各鼻疗方之间的“共通药物”，即常用的四类配伍选择。从因子1 和因子2 可以看出这两类药物以清热行气散瘀为主，结合频数分析中的性味统计可以发现寒凉类药物的使用率要高于温热类药物，故根据“以方测证”的思想进行分析，《普济方》所载鼻疗方多用于治疗热性头痛，且多夹风或夹瘀。 因子3 包含两味药物——白芷和细辛，目前已有研究通过数据挖掘的方法发现，在头痛内服方剂的用药规律中，这两味药物为高频使用药对[17]。本研究则发现在鼻疗法这些中医外治法中该药对依然为常用药对之一。白芷和细辛除能祛风止痛外， 二者还是头痛的引经药物，如张元素于《医学启源》中提出阳明头痛用白芷，少阴头痛选细辛[18]。此外，二者还兼具有通利鼻窍之功效，因此在鼻疗方中配伍白芷和细辛，亦可加速药物在鼻腔中的吸收与利用。 因子4 只有茶叶一味药物，该药物在记载中一般于用法中以“茶清”形式出现，除清利头目之外，还可制约峻药之力。

通过以上研究结果，笔者将《普济方》鼻疗治头痛的用药规律总结如下：（1）以通为用，并结合使用矿石类药物和有毒药物；（2）以泄代补，攻逐为先；（3）药力峻猛，量少力专；（4）芳香走窜，气味俱厚。在针对病证上，多适用于风热、风寒、瘀血等实证头痛或未明病因的偏头痛。虽然对于有毒药物的选择配伍值得进一步商榷其合理性，但是《普济方》所载的这些方剂对研究中医鼻疗法治疗头痛依旧具有很好的参考价值，本研究借助中医药文献数据挖掘的方式对其展开探讨，希望能对临床指导用药提供一定的借鉴。近年来各大医院与药房对于中医鼻疗法的开发逐渐重视，不少方便好用的新型鼻疗制剂或器材已在临床上使用，如各类中成药、鼻疗壶、雾化洗鼻器等，均取得了满意的疗效和不错的口碑，相信之后中医鼻疗法这一历久弥新的中医诊疗手段，能够在临床乃至日常生活中发挥出更大的作用。 但本研究存在一定的不足之处，《普济方》成书于明代，只能窥探明以前的用药规律，对于明以后乃至现代对于鼻疗的发挥将在未来的研究中进一步挖掘探讨。