用于免疫细胞代谢重编程的纳米药物在肿瘤治疗中的研究进展

吴佳睿，王永明，柯亨特

细胞代谢可以满足细胞的基本生存和生物合成需求。为了无限分裂，肿瘤细胞进化出特定的代谢模式以保证它们的快速生长和增殖[1]。肿瘤代谢重编程是癌症发展的重要影响因素，根据代谢物质的不同，其可分为糖酵解、氨基酸代谢、脂质代谢以及核苷酸代谢等多个方式。有氧糖酵解（Warburg 效应）是肿瘤细胞代谢重编程最典型的特征，即在氧气存在的情况下，增殖的癌症细胞也会优先将葡萄糖转化为乳酸，而不是生成丙酮酸进入三羧酸循环[1-2]。此外，肿瘤代谢重编程还可通过改变氨基酸、脂质甚至核苷酸代谢方式改变肿瘤核心代谢模式，为肿瘤增殖提供多方面的支持[3–5]。

肿瘤部位除了肿瘤细胞外，还存在着肿瘤相关成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞等多种细胞和胶原蛋白、透明质酸等基质成分，共同构成了乏氧的酸性肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）[6]。与肿瘤细胞一样，免疫细胞也存在代谢重编程。在免疫和代谢相互联系的基础上，免疫细胞代谢途径的改变影响着免疫细胞的功能[4]。在了解肿瘤细胞与免疫细胞代谢的串联与干扰、以及不同免疫细胞代谢差异的基础上，通过揭示代谢重编程的新靶点，进而运用免疫细胞的代谢干预增强肿瘤免疫疗法疗效具有重要意义[7]。

近些年来，鉴于代谢重编程疗法成功应用所产生的显著效果，越来越多以肿瘤细胞或者免疫细胞代谢为靶点的药物被开发出来。但是这些药物大多存在溶解性低、半衰期短、毒性强、靶向性差等缺点。这不仅制约了药物发挥最大疗效，还引起了全身的毒副作用，造成正常脏器的损伤。因此，如何增加药物的溶解性、延长其体内循环时间、增加其对肿瘤细胞及免疫细胞的靶向性是亟待解决的问题。

纳米药物载体在血液中具有高度的特异性和敏感性，因其尺寸可控、可在体内长循环、表面易于修饰、可主动或被动靶向至肿瘤部位，并通过高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，EPR）滞留于肿瘤等多重优势而备受关注。越来越多的研究将代谢调节药物装载于纳米载体内，可靶向递送至肿瘤及其相关免疫细胞，并取得了良好的疗效[8-9]。

纳米药物在调节免疫细胞的代谢重编程方面具有巨大潜力，本篇综述总结了基于纳米技术的免疫细胞代谢调节策略，及其在增强抗肿瘤免疫治疗中的应用。

1 免疫细胞的代谢重编程

免疫细胞指的是参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞，按照免疫类型可分为固有免疫细胞和适应性免疫细胞，固有免疫细胞有巨噬细胞、自然杀伤细胞（natural kill cells，NKs）、树突状细胞（dendritic cells，DCs）、嗜酸性粒细胞等，适应性免疫细胞有 T 细胞和 B 细胞。维持营养物质的正常代谢对免疫细胞至关重要，但随着肿瘤微环境中营养物质的变化，免疫细胞的代谢模式也发生变化，以应对恶劣的肿瘤微环境[10-11]。

1.1 糖酵解对免疫细胞的影响

糖酵解指的是胞质中的葡萄糖在一系列酶催化下产生丙酮酸，是一种相对低效但快速的产能方式，每单位葡萄糖只能产生两分子 ATP。产生的丙酮酸在乳酸脱氢酶催化下转变为乳酸。在脂多糖激活的巨噬细胞[12]和 DC 细胞[13]、活化的 NK 细胞[14]、活化的效应 T 细胞[15]和 B 细胞[16]中糖酵解通量均增加。因此，糖酵解的增加可被认为是大多数免疫细胞快速激活的标志性代谢变化[17]。增强的糖酵解能够使免疫细胞产生足够的 ATP 和生物合成中间产物，实现免疫细胞特定的效应功能。对于 DC 细胞来说，脂多糖刺激诱导缺氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor α，HIF1α）的激活。缺氧诱导因子是参与糖酵解相关酶的转录因子[18]，脂多糖还能通过激活 TANK 结合激酶 1，以非HIF1α 依赖的方式快速增强 DC 细胞糖酵解[19]。对于脂多糖诱导活化的巨噬细胞，则是通过丙酮酸激酶同工酶 M2的诱导增强糖酵解[20]。在 TH1 细胞中，3-磷酸甘油醛脱氢酶作为糖酵解酶之一，与编码干扰素 γ 的 mRNA 结合抑制其翻译，糖酵解的触发使得磷酸甘油醛脱氢酶与编码的mRNA 解离，使编码干扰素 γ 得以翻译[21]。

1.2 脂质代谢对免疫细胞的影响

肿瘤浸润性免疫细胞的脂质代谢通常与免疫抑制性肿瘤微环境和肿瘤进展有关[22]。卵巢癌中，肿瘤浸润性 DC中异常脂质的积累损伤了 DC 细胞的抗原提呈功能，脂质过氧化产物推动内质网应激反应因子XBP1 活化，从而诱导三酰甘油的生物合成，导致脂质异常积累，抑制肿瘤浸润性 DC 对 T 细胞激活能力[23]。过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）是能量需求响应的脂质传感器，并且是脂肪酸激活的转录因子[24]。强大的 PPAR 驱动的脂质积累，会钝化 NK 细胞抗肿瘤效果，损害免疫监视[25]。肝细胞癌中，蛋白激酶 3 的缺乏减少活性氧的产生，并且抑制半胱氨酸酶 1 介导的PPAR 切割，使得 PPAR 活化促进脂肪酸氧化，诱导肿瘤微环境中巨噬细胞的 M2 型极化[26]。

脂质转运体蛋白 CD36 在免疫细胞中的异常表达可能参与肿瘤相关过程，在肿瘤微环境中，胆固醇诱导的 CD36介导肿瘤浸润 CD8+T 细胞对脂肪酸的摄取，诱导脂质过氧化和铁死亡，导致细胞毒性细胞因子生成减少，抗肿瘤能力受损[27]。然而，通过用胆固醇酯化酶抑制剂 ACAT1阻断胆固醇酯化来提高胆固醇水平，能够增强 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）聚集和信号传导，最终使抗黑色素瘤 CD8+T 细胞的数量和活性增加[28]。这些发现突出了胆固醇在免疫细胞功能调节中相互矛盾的作用，其复杂性需要进一步研究。

1.3 氨基酸代谢对免疫细胞的影响

在氨基酸代谢对免疫细胞影响的研究中，研究较多的是谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸对免疫细胞代谢的影响。巨噬细胞响应脂多糖刺激诱导 IL-1 分泌，这一过程需要充足的谷氨酰胺供应。在给予谷氨酰胺后，T 细胞和 B 细胞激活明显增加，这可能与谷氨酰胺代谢在控制活性氧（reactive oxygen，ROS）应激中发挥作用有关[17]。

精氨酸起到特异性增强免疫细胞功能的作用，通过精氨酸酶途径或者一氧化氮途径参与免疫调控。前者产生尿素和鸟氨酸，进一步生成多胺。后者通过 II 型 NO 合成酶或者诱导型 NO 合成酶（iNOS）生成 NO，产生的 NO 对巨噬细胞的吞噬杀伤有重要作用。精氨酸也能调节 TCR 成分并促进 T 细胞增殖。

对于色氨酸的研究，大多集中在对色氨酸代谢产物或者代谢过程上。色氨酸耗竭通过诱导 Tregs 细胞、下调 CD8+T细胞的 TCR、诱导 DC 细胞抑制性受体，促进肿瘤免疫逃逸[29]。在胰腺导管癌中，色氨酸代谢物犬尿氨酸介导肿瘤相关巨噬细胞芳烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活，AhR 激活可以驱动巨噬细胞获得免疫抑制表型，AhR诱导免疫抑制性细胞因子 IL-10 并驱动转化生长因子 TGF-α的表达，降低 CD8+T 细胞的活性和 IFN-γ 的分泌[30]。

1.4 肿瘤毒性代谢产物对免疫细胞的影响

肿瘤细胞代谢产生的许多产物影响着浸润性免疫细胞的功能。2-羟基-戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG）是首个发现的致癌代谢物。在继发性弥漫性胶质瘤中，异柠檬酸高效转化为 2-HG 并且在肿瘤微环境中积累，抑制活化T 细胞迁移、增殖和分泌细胞因子，促进肿瘤的发生[31]。

肿瘤部位乳酸的堆积导致肿瘤细胞外液呈酸性，形成酸性的肿瘤微环境[32]，使得浸润在肿瘤微环境中先天性和适应性免疫细胞功能异常。乳酸通过 HIF1α 诱导巨噬细胞中精氨酸酶 1 的表达，并促进巨噬细胞极化为 M2 表型，从而抑制 T 细胞的活化和增殖[33]。体外研究表明，乳酸会损害 CD8+T 细胞的杀伤能力，减少毒性 T 淋巴细胞的增殖及相关细胞因子如 IL-2、IFN-γ 的分泌[34]。同样的，一方面乳酸可以通过抑制 p38 丝裂原活化蛋白激酶和 NF-κB信号通路调控 DC 功能，另一方面还能抑制 DC 细胞共刺激因子 CD80、CD89 和主要组织相容性复合体 II 的表达，并下调肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和IL-12 的表达，从而抑制 DC 对 T 细胞活化增殖的促进作用[35]。

在吲哚胺-2,3-双加氧酶 1、2（IDO1、2）和色氨酸-2，3-双加氧酶（TDO2）三种同工酶作用下，色氨酸可被催化分解为犬尿氨酸。色氨酸耗竭和犬尿氨酸相关代谢物有助于肿瘤免疫逃避。目前，色氨酸相关抑制剂已广泛用于临床前和临床试验。现有的靶向药物包括 IDO 抑制剂、TDO 抑制剂和 IDO/TDO 双重抑制剂。

ATP 水解代谢产物腺苷与免疫细胞、癌细胞上腺苷受体（adenosine receptor，AR）结合，发挥多效免疫抑制作用。这种结合能够限制 T 细胞、DC 细胞、NK 细胞等功能，增强髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和 Tregs 细胞的活性，促进肿瘤细胞的存活、增殖、迁移和侵袭[36]。肿瘤细胞代谢对免疫细胞的串连干扰、以及一些代谢物质对免疫细胞的影响如图1 所示。

图1 不同代谢物质对免疫细胞的影响（XBP1：内质网应激反应因子；AR：腺苷受体；AhR：芳烃受体；iNOS：诱导型NO 合成酶；CD36：脂质转运蛋白；IDO：吲哚胺-2,3-双加氧酶；TDO：色氨酸-2,3-双加氧酶）

2 纳米药物在免疫代谢领域的应用

基于上述论述，通过改变免疫细胞代谢调节免疫功能或者消耗影响免疫细胞功能的毒性代谢产物，成为改善肿瘤免疫治疗的新方向。

2.1 靶向糖酵解的纳米药物应用

癌基因 c-myc 广泛参与调解恶性肿瘤的糖酵解，溴结构域蛋白 4 抑制剂 JQ1 已被证实下调 c-myc 和 PD-L1的转录，改善肿瘤糖酵解情况。Zhao 等[37]开发了一种负载JQ1 和阿霉素（doxorubicin，DOX）的活性氧反应性纳米前药（DHCRJ），通过调解氧化状态和过度糖酵解用于增强化学免疫治疗。纳米粒通过 ROS 和透明质酸酶双重响应释放，纳米粒框架 HA-CA 有助于消耗细胞内 ROS，帮助JQ1 下调肿瘤糖酵解 c-myc/HK-2 信号轴，重塑乳酸驱动的抑制性免疫微环境。Sun 等[38]展示了一种递送光敏剂焦脱镁酸 a（PPa）和 JQ1 的纳米分子平台（HCJSP）。纳米颗粒是通过环糊精接枝透明质酸（HA-CD）和偶联 PPa、JQ1 的金刚烷异二聚体络合制备的。透明质酸可以通过识别胰腺肿瘤表面高表达的 CD44 来实现主动的肿瘤靶向。PPa 介导的光动力疗法（photodynamic therapy，PDT）可以增强肿瘤细胞的免疫原性，并促进细胞毒性 T 淋巴细胞的肿瘤内浸润。同时，JQ1 通过抑制 c-myc 和 PD-L1 的表达来对抗 PDT 介导的免疫逃避。

Gao 等[39]提出一种胞内胞外双耗竭乳酸策略，用空心MnO2作为纳米载体，负载糖酵解抑制剂 3PO 和乳酸氧化酶（lactate oxidase，LOX），将获得的纳米粒进一步用红细胞膜 mRBC 包封形成级联催化纳米系统（PMLR），表面涂布的红细胞膜能够极大程度减少巨噬细胞对纳米粒的内吞作用。纳米系统在胞外通过 LOX 耗竭 TME 中的乳酸，在胞内通过糖酵解抑制剂切断乳酸来源，恢复有正常免疫功能的 TME。金纳米棒因其强大的表面等离子共振和出色的光热转化效率被选为理想的光热治疗试剂，Chen 等[40]用葡萄糖转运体抑制剂双氯芬酸和透明质酸靶向聚合物修饰金纳米棒，得到 GNR/HA-DC 纳米平台。肿瘤过表达的透明质酸酶触发双氯芬酸的释放，抑制葡萄糖代谢和 ATP 依赖性热休克蛋白合成，能有效克服肿瘤细胞的耐热性，增强体内外光热治疗效果。

2.2 靶向脂质代谢的纳米药物应用

Kim 等[41]报道了通过纳米粒诱导的脂质代谢重编程激活 T 细胞的抗癌效应功能，将降血脂药非诺贝特包裹在两亲性聚谷氨酸-纳米粒（F/ANs）中，并在 F/ANs 表面修饰抗-CD3e f (ab′) 2 片段，得到 aCD3/F/ANs。非诺贝特可通过诱导 PPAR-α 和下游脂肪酸代谢相关基因的表达，通过促进脂肪酸代谢缓解肿瘤微环境中低血糖条件下的代谢应激，保留效应 T 细胞的功能，增强 aPD-L1 免疫疗法。

Jin 等[42]用发夹结构肽修饰的多功能脂质体递送心血管药物辛伐他汀和紫杉醇，发夹肽能被肿瘤微环境中高表达的豆类蛋白酶切割，暴露的穿透肽序列能够有效介导肿瘤内和细胞内渗透，结果表明辛伐他汀可以抑制整合素-β3和粘连形成，从而抑制 FAK 信号通路并使耐药癌细胞对紫杉醇重新敏感。此外，辛伐他汀能够重新极化肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM），通过胆固醇相关的 LXR/ABCA2 调节，促进 TAM 由 M2 到 M1 表型的转换。

为了改善 T 细胞疗法治疗实体瘤的效果有限这一问题，Hao 等[43]在 T 细胞背包药物的基础上，开发了一种表面锚定工程 T 细胞（T-Tre/BCN-lipo），通过脂质插入将功能性四嗪基团（Tre）引入 T 细胞表面，之后将含有 BCN 环辛炔基团的 Ava 脂质体点击到细胞表面，Ava 作为胆固醇酯化酶抑制剂，可提高质膜胆固醇浓度，从而促进 TCR 聚集，改善 T 细胞的效应功能。

Ma 等[44]通过原位形成复合水凝胶平台，递送了涂有同型癌细胞膜的空心介孔 CuS 纳米颗粒（iF-CuS-M）与磺基琥珀酰亚胺油酸钠（sulfosuccinimidyl oleate sodium，SSO），CuS 纳米颗粒包载了铁死亡抑制蛋白抑制剂 iFSP1，SSO是 CD36 抑制剂。复合水凝胶能够响应肿瘤部位高水平ROS 释放，释放的 SSO 靶向 MDSC、M2 TAM 和 Treg细胞表面的 CD36 受体进行脂质摄取阻断和脂质代谢重编程，从而缓解其免疫抑制表型，促进细胞毒性 T 细胞浸润。同时，释放的 iF-CuS-M 靶向同型肿瘤细胞，CuS NPs 有效抑制谷胱甘肽过氧化物酶 4，并与 iFSP1 介导的铁死亡抑制蛋白失活同时发挥作用，以增强脂质过氧化。脂质过氧化与光热效应发挥协同作用，介导 ICD 效应，促进 DC 成熟并触发肿瘤特异性 T 细胞免疫。

单酰基甘油脂肪酶（monoacylglycerol lipase，MGLL）是一种在肿瘤细胞中高度表达的脂解酶，能够将三酰甘油的代谢中间体水解成游离脂肪酸，抑制 MGLL 活性可以抑制游离脂肪酸的生成，阻断肿瘤细胞的营养供应。同时，MGLL 阻断会诱导肿瘤细胞中 2-花生四烯酰甘油的积累，这些甘油分泌到 TME 中能激活 TAM 上过表达的内源性大麻素受体-2（endocannabinoid receptor-2，CB-2），促进TAM 转变为 M2 型。Cao 等[45]构建了包载 MGLL siRNA、CB-2 siRNA 的还原性响应纳米粒，有效沉默 MGLL 和CB-2 表达，抑制胰腺癌细胞中游离脂肪酸的生成，诱导M2 TAM 复极化为 M1 TAM。

2.3 靶向氨基酸代谢的纳米药物应用

2.3.1 蛋氨酸代谢 蛋氨酸通过改善 CD8+T 细胞内信号传导及转录激活蛋白 STAT5 和组蛋白 H3K79me2 的表达，从而增强抗肿瘤活性[46]。但由于蛋氨酸的亲水性强，难以被运输到肿瘤部位实现快速扩散。Zheng 等[47]筛选出具有醛基的疏水性多酚化合物原儿茶醛（PC）作为动态标签，用 PC 标记蛋氨酸，之后引入 Fe3+自组装形成纳米颗粒，设计并开发了蛋氨酸标记组装纳米结构（MPC@Fe），MPC@Fe 实现了 40% 蛋氨酸高负载率和优异的光热特性。

2.3.2 谷氨酰胺代谢 Du 等[48]报道了一种内源性刺激响应的纳米递送系统 DOX@HFn-MSO@PGZL，DOX 负载在重链铁蛋白（HFn）中，L-甲硫氨酸磺酰亚胺（MSO）负载在半乳糖修饰的两性脂质体上，两者用肽段连接。HFn 能够与肿瘤细胞表面大量转铁蛋白受体 1 结合，而肿瘤巨噬细胞表面则高表达半乳糖受体，因此 DOX@HFn-MSO@PGZL可以很好靶向地送到肿瘤细胞和巨噬细胞表面。在 DOX诱导 ICD 效应的同时，MSO 作为一种谷氨酰胺合成酶抑制剂，能调节肿瘤 TAM 的谷氨酰胺代谢，诱导其向 M1 型转变。

2.3.3 精氨酸代谢 Zang 等[49]筛选出芳香醛化合物 Ter作为动态标签来装饰 L-精氨酸，自组装创建成精氨酸纳米颗粒（ArgNP）。ArgNP 不仅解决了亲水性 L-精氨酸递送困难的问题，而且 ArgNP 与抗 PD-L1 抗体的代谢协同作用可以促进肿瘤 T 细胞浸润，浸润效果比 aPD-L1 高3.3 倍，肿瘤抑制效果比 aPD-L1 高 2.6 倍。

在 Wu 等[50]的研究中，用空心 Fe3O4纳米粒包载L-精氨酸，并进一步使用 pH 敏感性聚丙烯酸包覆 NPs 以形成LPFe3O4NP。纳米粒能够响应肿瘤酸环境，释放出L-精氨酸，而被 Fe3O4纳米粒诱导的 M1 型巨噬细胞不仅募集和激活 CD4+和 CD8+T 细胞攻击肿瘤细胞、产生细胞因子抑制肿瘤生长，还能高表达 iNOS 促进 L-精氨酸产生 NO，表现出良好的气体抗肿瘤效应。

2.4 靶向毒性代谢产物的纳米药物应用

2.4.1 靶向乳酸代谢 因为乳酸在实体瘤中的积累与免疫抑制肿瘤微环境息息相关，靶向乳酸代谢能够显著提高免疫疗法的疗效。Zheng 等[51]提出一种双闭环催化乳酸耗竭并且增强光热效果的纳米平台，构建了 PEG 修饰的LOX-Cu2+介孔聚多巴胺纳米粒（mCuLP），纳米粒靶向到肿瘤部位后，LOX能有效催化乳酸生成 H2O2和丙酮酸，产生的 H2O2被 Cu2+螯合的介孔聚多巴胺（mPDA）进一步催化产生氧气，为乳酸消耗的闭环提供氧源。同时 mPDA引起的轻度光热效果诱导肿瘤细胞免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death，ICD），促进 DC 成熟，增加 T 淋巴细胞浸润杀死肿瘤细胞，形成癌症免疫的另一个闭环。因此，这种 mCuLP 纳米系统的双闭环策略有效抑制肿瘤生长，为癌症免疫治疗提供了一种有前景的治疗方式。

He 等[52]报道了一种乳酸盐治疗纳米工厂 PLNPCu，它可以动态捕获促肿瘤乳酸盐，并原位转化为抗肿瘤细胞ROS。在必要量的铜离子的辅助下，用阳离子聚乙烯亚胺（PEI）纳米封装 LOX，阳离子 PEI 组分主动捕获乳酸盐，以两倍的效率促进乳酸盐降解。乳酸降解的副产物 H2O2可以在 Cu2+的催化下转化为抗肿瘤 ROS，介导 ICD 效应，缓解抑制性的肿瘤免疫微环境。

2.4.2 靶向色氨酸代谢 Zeng 等[53]报道了一种具有近红外光活化免疫治疗作用的有机聚合物纳米酶SPNK 用于光动力免疫代谢治疗。SPNK 由通过聚乙二醇化单线态氧（1O2）可裂解接头与犬尿氨酸酶（kynureninase，KYNase）偶联的半导体聚合物核组成。在 808 nm 激光照射下，光动力治疗显著诱导 ICD，促进 DC 细胞成熟与迁移，选择KYNase 将免疫抑制性代谢产物犬尿氨酸降解为丙氨酸和邻氨基苯甲酸，从而逆转犬尿氨酸诱导的免疫抑制。Zhang等[54]通过设计一种半导体聚合物纳米-蛋白质水解靶向嵌合体（SPNpro），SPNpro 发挥光敏剂作用，靶向嵌合体在组织蛋白酶 B 特异性激活下，触发 IDO 的靶向蛋白水解，持久的 IDO 降解阻断色氨酸分解为犬尿氨酸代谢程序，并促进效应 T 细胞的激活。而 Wang 等[55]则通过在瘤周注射载有阿霉素和 KYNase 的超分子水凝胶将药物局部释放到肿瘤中，引发 ICD，逆转犬尿氨酸介导的免疫抑制，在三阴性乳腺癌和黑色素小鼠肿瘤模型中均有良好的肿瘤抑制作用。

TME 中 Kyn 的累积造成的免疫抑制会显著降低放疗的疗效，4-苯基咪唑（4-phenylimidazole，4PI）是 IDO1抑制剂。Wang 等[56]用 4PI 与 Zn2+发生配位反应，外层包被 CaCO3，设计了一种调节 IDO1 的酸响应纳米平台（AIM NPs）。该纳米粒有良好的 pH 依赖解离和 4PI 释放能力，能够有效逆转酸性环境造成的放射阻力、抑制 Kyn的生成。

2.4.3 靶向腺苷代谢 代谢物腺苷与腺苷受体的结合在肿瘤免疫微环境中发挥着重要的免疫作用。光热疗法诱导的ICD 效应极大丰富了胞内腺苷含量。通过靶向腺苷-腺苷受体代谢途径可以实现基于 ICD 效应的免疫疗法。在这方面，Liu 等[36]设计了一种聚多巴胺纳米载体负载腺苷受体A2AR 抑制剂的纳米平台，以实现肿瘤特异性递送和光热诱导的 ICD效应。到达酸性 TME 后，纳米粒响应性释放出抑制剂，减弱腺苷的代谢抑制作用并增强 ICD 免疫反应，促进了 DC 活化、增加了 CD8+T 淋巴细胞浸润、减少了 MDSC 细胞。此种协同疗法可显著消退原发肿瘤，抑制远端肿瘤生长并防止肺转移。

同理，腺苷 A1 受体（ADORA1）在黑色素瘤组织中过表达，与肿瘤进展呈正相关，是黑色素瘤治疗的潜在分子靶点。Guo 等[57]设计了一种壳核结构纳米粒（DOCPX@Dz），共包载 ADORA1 抑制剂 DPCPX 和抗PD-L1 的 DNA 酶 Dz。将 DOCPX 包载在 PLGA 核中，单宁酸与 Fe3+/Mn2+离子通过原位共配位组装成金属酚醛网络壳层。金属酚醛网络壳层特别适用于负载核酸和蛋白质等大分子，能够稳定封装和递送。Dz 以金属依赖方式催化RNA 切割，是一种细胞内 PD-L1 调节工具，具有高特异性、低成本以及低免疫原性和副作用的优势。纳米粒递送至细胞后，Dz 被共同释放的 Mn2+激活，阻断 DPCPX 介导的 PD-L1 表达，从而协同抗肿瘤免疫反应。

通过改善免疫细胞代谢或者消耗影响免疫细胞功能的毒性代谢产物，能在一定程度上增强肿瘤免疫治疗的疗效，对上述纳米药物总结见表1。

表1 用于免疫细胞代谢重编程的纳米药物

3 展望

不同免疫细胞在肿瘤微环境中表现出不同的代谢表型，通过了解免疫细胞在代谢重编程方面表现出的功能变化，可以为肿瘤免疫治疗提供新思路，包括但不限于靶向肿瘤代谢程序以抑制肿瘤生长和改变肿瘤微环境、靶向抑制性免疫细胞的代谢以抑制其功能，以及靶向效应免疫细胞代谢以增强肿瘤杀伤力等。利用纳米药物良好的靶向递送能力，将免疫细胞代谢疗法与化学动力疗法、光动力疗法等相结合，有望显著提升疗效，为肿瘤高效治疗提供新的思路和借鉴。