脑眼面骨骼综合征3 型一家系产前超声表现

张佳，周柱玉，闫珊玲，蒲英梅，辛艳芬，韩长宏

1.成都医学院研究生院，四川 成都 619500；2.四川省德阳市人民医院超声医学科，四川 德阳 618000；*通信作者 周柱玉 zhoujin1975@163.com

1 病例简介

女，28岁，孕1产0。主诉：停经23+3周，外院产前超声提示胎儿姿势异常。外院产检，唐氏筛查示：21-三体综合征低风险；无创DNA示：低风险；早孕期胎儿颈项透明层厚度正常。超声检查提示：胎儿小于孕周，双足、双手姿势异常；小下颌。孕妇选择终止妊娠，引产后临床表现与产前超声检查一致。

患者1年后再次妊娠，孕2产0。主诉：停经23+6周。本院产检，唐氏筛查示：21-三体综合征低风险；无创DNA示：低风险；胎儿颈部透明层厚度正常。超声检查（图1A、B）提示：胎儿小于孕周，双足、双手姿势异常；小下颌。孕妇选择终止妊娠，引产后临床表现（图1C、D）与产前超声检查一致。

图1 女，29岁，COFS 3型。孕23+6周超声示：右足底凸起（A）；左足跟突出（B）；引产后临床表现：胎儿双手指屈曲，拇指内收（C）；双足底凸起，足跟突出，呈摇椅样（D）；Sanger测序验证图ERCC5:NM_000123.4:exon8:c.1173dup:p.K392*（E）；Sanger测序验证图ERCC5:NM_000123.4:exon7:c.787C＞T:p.R263*（F）；L-F：左足

因不良妊娠史，患者行遗传学检测（图1E、F）：2例胎儿ERCC5基因同时存在c.787C＞T（P.R263*）与c.1173dup（P.K392*）2个杂合突变；ERCC5基因第787位碱基由C突变成T，来自表型正常的母亲；ERCC5基因第1 173位碱基由T突变成A，来自表型正常的父亲。根据基因检测结果，最终2例胎儿确诊为脑眼面部骨骼综合征（cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome，COFS）3型。

2 讨论

COFS由Pena和Shokeir于1974年正式命名[1]，发病率低于1/100万[2]，是一种严重的进行性神经系统疾病。COFS根据致病基因突变类型分为4种亚型：COFS 1为ERCC6（CSB）基因突变，该基因位于10q11；COFS 2为ERCC2（XPD）基因突变，该基因位于19q13.2-q13.3；COFS 3为ERCC5（XPG）基因突变，该基因位于13q33；COFS 4为ERCC1基因突变，该基因位于19q13.2-q13.3[3]。

COFS 3是一种罕见的常染色体隐性遗传病，可导致胎儿宫内死亡或严重的精神发育迟滞[4]，产前超声主要表现为宫内运动减少、关节挛缩、小下颌和小眼症等[5]。由于COFS 3病死率高，具有遗传性，因此产前诊断至关重要。

COFS 3最常见的产前超声表现是宫内运动减少及多发性关节挛缩。多发性关节挛缩指2个或2个以上关节屈曲、挛缩，反复多次观察骨与关节的关系固定无变化[6]。本组2例胎儿均存在双手指屈曲、双手拇指内收畸形，双足也表现为摇椅底足。摇椅底足是一种罕见的足部异常，有不良妊娠结局的风险[7]。产前超声检查摇椅底足需要获得标准的足侧位声像图，表现为脚趾短，跟骨突出，足底呈凸状，形似摇椅，应用三维超声可帮助诊断[8]。Rubio等[9]研究表明多发性关节挛缩与胎儿宫内运动减少有关，宫内运动减少出现得越早、持续时间越长，关节挛缩越严重。虽然双手指屈曲在目前报道的病例中均有出现，但临床中产前超声受胎儿体位及运动的影响，较难观察到该表现，容易漏诊或误诊。本研究认为胎儿宫内运动减少和摇椅底足表现较双手指屈曲更易观察，应作为产前超声的关注点。

面部特征是产前超声诊断COFS的重要线索。COFS出现的面部异常包括小下颌、白内障及小眼症等。小下颌是其中最具有代表性的征象，是一种常见的颅面畸形，在胎儿正中矢状切面超声表现为上唇突出、下颌骨S形结构异常或消失[10]。Sirchia等[5]研究表明小下颌常与多发性关节挛缩有关，是胎儿宫内运动减少的结果，通常与胎儿生长受限、羊水过多、肺发育不全等有关。本组2例胎儿均同时出现宫内运动减少、关节挛缩及小下颌，证实其存在关联，也是COFS 3的常见表现。Sirchia等[5]还报道白内障及小眼症等眼部异常在大多数COFS 3中存在，且在产后得到证实。然而，本组2例胎儿产前超声均未提示白内障及小眼症，可能由于病例未发生上述异常，也可能因超声医师经验不足或胎儿异常表现不典型而未发现。COFS 3中最具代表性的特征是小头畸形，即头围＜¯x±2s＜第3百分位数，但其无特异性，也存在于胎儿生长受限、原发性小头畸形及多种遗传综合征中[11]。本组2例胎儿均有此特征，故该表现对于COFS 3有诊断价值。

COFS 3的面部特征及肢体异常通常最早由超声医师发现，且大部分病例均具有该特征，需要与其他综合征相鉴别，如Pena-Shokeir综合征、皮埃尔罗宾序列（Pierre Robin sequence，PRS）及Neu-Laxova综合征。①Pena-Shokeir综合征是一种致命的多发性先天性关节挛缩畸形，与COFS 3相同的产前超声表现为生长发育迟缓、关节挛缩、小下颌及小头畸形，但Pena-Shokeir综合征还会出现脐带短、肺发育不良、胸廓狭窄及小胃泡等表现，而COFS 3无以上表现[12]。②PRS与COFS 3相同的产前超声表现为小下颌，但小下颌、舌后坠、后方腭裂三联征是产前超声诊断PRS的标准[13]。③Neu-Laxova综合征也有小头畸形，但皮肤问题更常见，而COFS 3通常不存在皮肤问题，Darouich等[14]认为产前超声出现特征性面部畸形（眼前突、嘴张开呈圆形、厚嘴唇）更倾向于考虑Neu-Laxova综合征。白内障和小眼症与关节挛缩同时出现是COFS特有的表现，是一种罕见的关联，可能成为诊断COFS的关键线索；产前超声发现胎儿小头畸形、宫内活动减少伴继发性关节改变和眼部异常，无论是否有宫内发育迟缓，应考虑COFS[2]。

COFS 3产前超声表现缺乏特异性，宫内诊断极其困难，当产前超声发现胎儿宫内运动减少、小头畸形、小下颌、四肢关节挛缩、摇椅底足等表现时，可怀疑此病，当伴有白内障及小眼症等眼部异常，能增加诊断证据。COFS 3确诊仍依靠基因检测，可为本病的产前超声诊断和遗传学研究提供依据。