帕金森病患者血清AGEs水平与认知障碍的关系

王 煜,胡晓辉,李 婷,崔 鑫,马小雯

西安市红会医院神经内科,陕西西安 710038

帕金森病(PD)为慢性中枢神经退行性疾病,好发于老年人群。PD主要症状为运动功能障碍、自主神经紊乱、认知功能障碍等[1]。超过80% 的PD患者伴认知功能障碍,其中30%会发展为痴呆,严重影响患者正常生活[2]。所以寻求生物标志物预测PD患者认知功能障碍利于临床防治。晚期糖基化终末产物(AGEs)是由蛋白质、脂类、核酸的游离氨基与还原糖的羰基之间发生非酶反应而形成的化合物,可经机体内部形成,也可从饮食中获取。随年龄增大,人体组织、体液中的AGEs水平升高,并和其他蛋白质交联,损伤其正常功能[3]。马宗艳等[4]研究证实,AGEs与阿尔茨海默症(AD)、PD等神经退行性疾病的发病机制有关,但与PD患者认知功能障碍相关性的研究较少。本研究将观察PD患者血清AGEs水平及其与认知功能障碍的关系,以为临床诊疗提供参考。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年3月至2022年3月本院收治的92例PD患者作为研究对象,根据简易精神状态检测量表(MMSE)评分标准[5]将其分为认知障碍组(<27分)和认知正常组(≥27分),另选取50例同期健康体检者作为正常对照(NC)组。PD患者中男53例,女39例;年龄50～85岁,平均(74.36±6.74)岁;平均体质量指数(BMI)为(27.21±2.11)kg/m2;病程1～4年,平均(3.06±0.35)年;文化程度:小学及以下22例,初中21例,中专29例,大专及以上20例。NC组男29例,女21例;年龄60～95岁,平均(73.04±6.35)岁;文化程度:小学及以下12例,初中14例,中专14例,大专及以上10例。3组性别、年龄、BMI比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:(1)符合《帕金森病基层诊疗指南(2019年)》[5]中PD的诊断标准,Hoehn-Yahr分级为Ⅰ～Ⅳ期;(2)符合中华医学会运动障碍协会制订的帕金森病-轻度认知功能障碍(MCI)诊断标准[6];(3)年龄≥60岁;(4)多巴胺治疗有效。排除标准:(1)合并严重心、肝、肺、肾疾病者;(2)合并恶性肿瘤、甲状腺疾病、代谢性疾病者;(3)有出血性、缺血性脑血管病史,AD等神经系统疾病者;(4)其他影响认知功能的中枢神经损伤疾病者;(5)近期服用过影响血清AGEs水平的药物者。本研究患者及家属知情同意且经医院医学伦理委员会批准同意。

1.2方法 PD患者于入院第2天,NC组于体检当天抽取清晨空腹静脉血3 mL,放置于冰上,1 h内以3 000 r/min离心10 min,取上清液,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清AGEs水平,试剂盒购自美国Uscnlife公司,严格按照试剂盒说明书操作。评估所有研究对象的MMSE评分:包括时间定向力、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、视空间、语言等7个方面,回答正确计1分,错误或不知道计0分,总分为30分。MMSE评分27～30分为正常,<27分为认知功能障碍,<20～27分为轻度认知功能障碍,<10～20分为中度认知功能障碍,0～10分为重度认知功能障碍。

2 结 果

2.13组血清AGEs水平比较 92例PD患者分为认知障碍组42例,认知正常组50例。3组血清AGEs水平比较,差异有统计学意义(F=256.922,P<0.05)。认知障碍组血清AGEs水平[(16.43±2.37)ρ/mg·L-1]和认知正常组[(11.97±1.53)ρ/mg·L-1]血清AGEs水平高于NC组[(8.32±1.11)ρ/mg·L-1],且认知障碍组高于认知正常组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.23组MMSE评分比较 NC组MMSE中时间定向力、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、视空间、语言评分高于认知正常组和认知障碍组,且认知正常组高于认知障碍组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 3组MMSE评分比较分)

2.3PD患者血清AGEs与MMSE各项评分的相关性 Pearson相关分析显示,PD患者血清AGEs与MMSE评分中时间定向力、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、视空间、语言评分呈负相关(r=-0.672、-0.648、-0.705、-0.465、-0.568、-0.767、-0.667,P<0.05)。

2.4血清AGEs对PD患者认知功能障碍的预测效能 血清AGEs预测PD患者认知功能障碍的曲线下面积(AUC)为0.832(95%CI:0.793～0.871),灵敏度为87.8%,特异度为84.2%,最佳截断值为14.01 ρ/mg·L-1,见图1。

图1 血清AGEs预测老年PD患者认知功能障碍的ROC曲线

2.5认知障碍组和认知正常组的一般资料比较 认知障碍组病程长于认知正常组,文化程度低于认知正常组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 认知障碍组和认知正常组的一般资料比较(n/n或

2.6PD患者认知功能障碍的多因素Logistic回归分析 将PD患者认知功能障碍作为因变量(有认知功能障碍=1,无认知功能障碍=0),将病程(≥3年=1,<3年=0),文化程度(低于或为初中=1,高于或为中专=0),AGEs(≥14.01 ρ/mg·L-1=1,<14.01 ρ/mg·L-1=0)作为自变量进行多因素Logistic回归分析,结果显示血清AGEs≥14.01 ρ/mg·L-1、病程≥3年、文化程度低于初中是PD患者认知功能障碍的危险因素(P<0.05),见表3。

表3 老年PD患者认知功能障碍的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

PD为慢性进展性神经系统退变性疾病,病理特征为细胞内蛋白质包涵体积累、黑质、多巴胺能神经元变性缺失。该病主要表现为运动功能障碍,还可发生认知功能、精神行为等非运动功能障碍,甚至导致残疾[7-8]。所以寻找辅助诊断PD认知功能障碍相关生物标志物对早期识别、干预痴呆高危人群有益。

本研究结果显示,92例PD患者认知障碍率为45.65%,认知障碍组病程长于认知正常组,文化程度低于认知正常组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示病程、文化程度与PD认知功能障碍有关。既往研究显示,我国30%～60% PD患者会发生不同程度的认知功能障碍,与本研究结果相符[9]。同时与陈红霞等[10]发现文化程度低是发生轻度认知功能障碍的危险因素的研究结果一致,具体发病机制有待进一步分析。

本研究发现,NC组MMSE中时间定向力、即刻记忆、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、视空间、语言评分高于认知正常组,且认知正常组高于认知障碍组,差异均有统计学意义(P<0.05);认知障碍组、认知正常组血清AGEs水平高于NC组,认知障碍组高于认知正常组,差异均有统计学意义(P<0.05),提示血清AGEs水平与PD患者认知功能障碍有关。有研究发现,糖尿病认知功能障碍患者AGEs水平高于非认知功能障碍患者,且高于NC者,与本研究结果一致[11]。糖尿病和AD等痴呆疾病的共同病理基础为免疫炎症、氧化应激、胰岛素信号传导途径异常、AGEs水平上升等[12]。分析原因为晚期糖基化终产物(RAGE)是AGEs的受体,质膜上AGEs、RAGE相互作用,会触发神经元、内皮细胞等炎症反应、氧化应激和凋亡的下游信号。糖苷氧化、氧化应激均属PD致病因素,AGEs交联导致蛋白质沉积,加快α-突触核蛋白聚集、路易小体形成。而认知功能障碍患者脑内多巴胺能神经元损伤,纹状体多巴胺去神经支配或多巴胺能神经功能障碍,继发性抑制颞叶皮层、丘脑、中脑、海马等部位神经递质合成及分泌,导致PD患者认知功能损害严重程度加重[13]。

PD患者血清AGEs与MMSE评分中即刻记忆、时间定向力、地点定向力、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间评分呈负相关(r=-0.648、-0.672、-0.705、-0.465、-0.568、-0.667、-0.767,P<0.05)。同时ROC曲线分析结果显示,血清AGEs预测PD患者认知功能障碍的AUC为0.832(95%CI:0.793～0.871),多因素Logistic回归分析显示AGEs≥14.01 ρ/mg·L-1、病程≥3年、文化程度低于或为初中是PD患者认知功能障碍的危险因素(P<0.05),提示血清AGEs水平可作为PD认知功能障碍的预测、评估病情指标,诊断价值高。大脑为代谢活跃器官,能量代谢与糖氧化有关,脑组织活性糖水平增长可促进糖化修饰[14]。过多毒性AGEs蓄积参与认知功能损害过程,原因为AGEs可修饰tau蛋白、β-淀粉样蛋白;且有直接细胞毒性,可导致神经元细胞凋亡;AGEs与RAGE结合影响细胞功能,生成自由基,促进氧化应激,还会损伤血管内皮,导致血管内皮形态及细胞骨架变化,提高血管通透性并沉积在血管壁老化蛋白上,导致血管硬化[15]。

综上所述,PD患者血清AGEs水平升高,伴认知功能障碍的PD患者血清AGEs水平更高,血清AGEs水平有望作为PD认知障碍的预测指标。