免疫相关性全血细胞减少症1例*

冉隆荣,李 莲,赵明宇,罗 欣,张 伟,彭 余,陈 双,杨再林

重庆大学附属肿瘤医院血液肿瘤中心/肿瘤转移与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室,重庆 400030

免疫相关性全血细胞减少症(IRP)是自身抗体介导骨髓中造血干细胞和造血祖细胞损伤导致造血功能被抑制而引发外周血全血细胞减少的骨髓衰竭性疾病[1-2],临床上主要表现为贫血、出血,有的患者甚至以出血为唯一症状。由于缺乏诊断该类疾病的特异性标志物,易导致误诊或漏诊。本文报道了1例骨髓细胞的形态学检查出现巨幼样变幼红细胞、幼粒细胞和噬血细胞增多现象的IRP,以提高临床对这类疾病的认识。

1 临床资料

患者,男,69岁。因“全身乏力,食欲不振,嗜睡,发热1周,双下肢活动障碍,血尿2 d”于2021年9月5日入本院就诊。入院时体温38.5 ℃,呼吸频率22次/分,心率123次/分,血压113/62 mm Hg,无咳嗽、咳痰、头痛等症状。30年前曾在院外被诊断为恶性组织细胞病,并行化疗,患者自述已治愈。23年前曾因下肢麻木被诊断为脱髓鞘脊髓病变,随后出现双下肢活动障碍,长期坐轮椅,无其他特殊不适。入院后血常规检查:白细胞计数1.04×109/L,中性粒细胞绝对值0.48×109/L,红细胞计数1.12×1012/L,血红蛋白44.00 g/L,血小板计数19.00×109/L,平均红细胞体积119.6 fL;尿常规检查:隐血3+,镜检红细胞0～1/HP;贫血3项检查:维生素B12为86.00 pmol/L,叶酸21.75 nmol/L,铁蛋白1 650.00 ng/mL;感染性相关检查:降钙素原0.95 ng/mL,白细胞介素2>7 500 U/mL,白细胞介素6为81.5 pg/mL,白细胞介素10为433 pg/mL,肿瘤坏死因子α为37.7 pg/mL;细菌培养、Coombs、结核杆菌、真菌G试验结果均为阴性;TORCH、EB病毒DNA测定(EBV-DNA)检查为阴性;自身免疫性相关检查:抗环瓜氨酸肽抗体(CCP)、抗核抗体谱、类风湿因子检查结果均为阴性;外周血细胞形态学检查:未见破碎红细胞;骨髓细胞形态学检查:骨髓有核细胞增生活跃,粒系细胞增生减少,粒系细胞占36%,红系细胞增生明显减少,红系细胞占4%,可见巨幼样变的幼红、幼粒细胞及噬血现象,见图1;骨髓活检及流式细胞学检查未见明显异常;T细胞抗原受体(TCR)基因重排、B细胞抗原受体(BCR)基因重排结果为阴性;骨髓增生异常综合征(MDS)相关荧光原位杂交(FISH)检查和MDS相关基因检查结果为阴性,染色体核型分析未见异常;甘油三酯1.46 mmol/L,纤维蛋白原2.6 g/L,可溶性CD25>44 000 pg/mL,自然杀伤细胞(NK)活性为22.1%;噬血细胞综合征(HLH)家族基因突变检测结果为阴性;CT检查:双肺多形性病变,纵隔内部分淋巴结钙化,双侧胸膜稍增厚,右侧胸腔少量积液,双侧多根肋骨骨皮质欠规整。彩超提示脾大。患者组织化学评分(HScore)为125分。

注:A为骨髓涂片旱见噬血细胞;B为罕见巨幼变的中性杆状核粒细胞。

患者缺乏粒细胞并伴发热,给予美罗培南、氟康唑、万古霉素等进行抗感染治疗,同时患者维生素B12水平降低,考虑患巨幼细胞性贫血的可能,予以叶酸、维生素B12及输注血液制品治疗。1周后,患者体温正常,遂将抗生素降阶为哌拉西林/他唑巴坦钠继续进行抗感染治疗并输注血液制品。因患者发热、脾大、血细胞减少、出现噬血细胞、血清铁蛋白水平升高、可溶性CD25水平升高,不排除HLH可能,给予地塞米松10 mg/d治疗5 d,患者血常规复查结果较之前好转(白细胞计数5.86×109/L,红细胞计数2.29×1012/L,血红蛋白77 g/L,血小板计数83×109/L),精神及食欲较之前好转,病情稳定,无发热,予以出院,出院后未再治疗。2021年11月8日,患者因头晕、乏力再次入院,血常规检查结果再次提示全血细胞减少(血小板计数54.00×109/L,红细胞计数1.46×1012/L,白细胞计数1.39×109/L,血红蛋白52 g/L),无发热,给予地塞米松、重组人粒细胞刺激因子注射液,输注红细胞及口服叶酸、维生素B12、咖啡酸等治疗,半个月后患者血常规检查结果较入院时好转(血小板计数77×109/L,红细胞计数2.55×1012/L,白细胞计数1.82×109/L,血红蛋白92 g/L),病情稳定后出院。院外继续服用咖啡酸片(0.2 g,3次/天)、叶酸片(10 mg,3次/天) 、甲钴胺片(0.5 g,3次/天)、泼尼松(60 mg,1次/天)维持治疗后,患者自觉症状缓解。2021年12月21日复查血常规检查结果提示血小板计数、血红蛋白、白细胞水平较入院时升高(血小板计数113×109/L,红细胞计数2.40×1012/L,白细胞计数2.49×109/L,血红蛋白90 g/L),泼尼松减量为40 mg/d,于2022年1月7日减量为25 mg/d,2022年3月再次减量为15 mg /d,2022年6月患者复查血常规检查结果基本正常(血小板计数110×109/L,红细胞计数3.06×1012/L,白细胞计数3.76×109/L,血红蛋白111 g/L),泼尼松减量为5 mg /d,叶酸片(10 mg,3次/天)、甲钴胺片(0.5 g,3次/天)继续服用。

2 结 果

患者因出现发热、脾大、血细胞减少、骨髓细胞形态学检查找见噬血细胞、血清铁蛋白增高、可溶性CD25水平增高,初步考虑HLH。但经过全面的相关检查、小剂量激素治疗有效,结合临床资料全面分析,排除HLH,最终确诊IRP。后在本院门诊治疗并随访7个月,患者症状明显好转,血常规基本恢复正常,治疗有效。

3 讨 论

IRP患者血常规检查可见血细胞减少,骨髓细胞形态学检查显示粒、红、巨三系细胞的比例正常或增加,易见幼红、病态造血及噬血现象[2-4]。临床上有一类IRP患者,其不符合再生障碍性贫血、MDS和阵发性睡眠性血红蛋白尿症的诊断标准,但患者存在多系的血细胞减少,这类患者服用环孢素等免疫抑制药物的疗效较差,需长期输血。

由于IRP的临床表现多样,导致诊断IRP困难,易出现误诊、漏诊。该患者出现发热、全血细胞减少、维生素B12水平低、脾大、骨髓细胞形态学检查提示出现巨幼样变幼红、幼粒细胞及噬血现象,临床上需与巨幼细胞性贫血、HLH相鉴别。巨幼细胞性贫血是一类由叶酸、维生素B12缺乏导致的DNA合成障碍性贫血,其骨髓增生明显活跃,以红系细胞为主,各阶段均可见较多的典型巨幼红细胞且其比例>10%,粒细胞、巨核细胞亦有巨幼样变[5]。该患者骨髓涂片虽可见幼红、幼粒细胞,但巨幼样变的幼红细胞比例<10%,故诊断为巨幼细胞性贫血的证据不充分。HLH是一类严重危及生命的疾病,其特征是由不受控制的持续性免疫反应引起的炎症因子风暴,它可由感染、肿瘤或自身免疫性疾病引起,主要临床特征为体温>38.5 ℃的持续发热、肝和脾肿大、全血细胞减少,以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织中发现噬血现象[2,6-7],临床上常用HLH-1994或HLH-2004方案进行治疗[8]。HLH根据不同的发病诱因,一般分为原发性和继发性2类。原发性HLH是一种染色体遗传病,可以通过HLH相关基因检测与继发性HLH相鉴别,该患者HLH家族基因突变检测结果为阴性。继发性HLH多与感染、肿瘤、风湿等疾病相关。该患者无合并肿瘤、风湿等情况,可以与肿瘤、风湿相关的HLH相鉴别。对于感染相关的HLH,需要全面排除感染因素,包括完善细菌、真菌、病毒、寄生虫等相关检查,尤其是EB病毒(EBV)感染。虽然该患者存在发热现象,但结核杆菌、真菌G试验、细菌培养、TORCH和EBV-DNA检测结果均为阴性,相关影像学检查未见明显感染特征,排除严重感染导致HLH的可能。另有文献报道HLH存在高细胞因子谱状态,其NK细胞、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的功能学检查如脱颗粒功能(CD107a)、穿孔素、颗粒酶B水平的检测,均可作为HLH与IRP鉴别的检查指标[9]。另外FARDET等[10]研究报道了HScore系统,以诊断继发性HLH和评估该病的发生风险,该评分系统包括9个变量积分,总分为90～250分,以169分为截断值,可识别出90%的HLH患者,具有良好的鉴别HLH与IRP的能力。该患者的HScore为125分,未达到HLH评分标准截断值。

有研究发现,多数IRP患者经小剂量激素治疗半年后效果显著,少数患者效果不明显,甚至在用药一年后才能看到效果。可能由于部分患者依从性较差,不能坚持接受正规的治疗,导致疾病复发或进展,严重者可导致死亡[11]。该患者发热1周,体温38.5 ℃、全血细胞减少、脾大、可溶性CD25和血清铁蛋白水平升高,虽然符合HLH的临床表型,但HLH是一种进展迅速的高致死性疾病,该患者未经过HLH相关的系统治疗,仅经小剂量激素治疗后血常规恢复正常。该患者在经过完善的相关检查,在逐步排除HLH和MDS、巨幼细胞性贫血等相关诊断后,结合小剂量激素治疗有效,且随访至2023年4月3日,患者病情稳定,状态良好,最后综合诊断为IRP。

IRP患者对皮质类固醇药物和免疫球蛋白治疗效果反应良好。当骨髓细胞形态学检查提示出现噬血现象及病态造血时,尤其需要与HLH、MDS及其他骨髓衰竭性疾病相鉴别。