胆囊结石合并肺腺癌转移1例及文献回顾*

赵 芳 李珍玲 金雪梅

延边大学附属医院病理科,吉林省延吉市 133000

胆囊是肺癌罕见的转移部位,文献中很少报道。本文报道1例55岁女性患者,因右上腹疼痛行超声检查,发现胆囊结石,接受腹腔镜胆囊切除术,术后经病理学检查证实为胆囊结石合并肺腺癌转移。

1 病例资料

1.1 病史 患者女,55岁。2019年7月无明显诱因出现咳嗽、咳痰症状,痰呈黄色泡沫状,量多易咳出,自行口服止咳药物治疗后无明显改善,遂就诊于我院。入院查体:右肺叩诊呈浊音、右肺呼吸音减弱,双侧颈部可触及肿大的淋巴结,余未见特殊。肺部CT:右肺中叶不张,右肺下叶内基底段见团片致密影,最大直径约2.0cm。末梢血象分析:糖类抗原CA-125:742.3U/L(正常值0～35U/L),行纤维支气管镜检查,取出标本送病理,组织病理学回报(支气管刷检)原发性肺腺癌,经医生综合评估手术治疗意义不大,患者未行手术,一直口服奥希替尼靶向治疗。2021年3月,反复上腹痛2个月余,呈阵发性,向后背放射。超声示胆囊内充满胆泥或泥沙样结石,肝内外胆管扩张,胆总管透声极差,腹腔镜下行胆囊切除术:术中可见胆囊壁增厚、充血、水肿明显,与大网膜粘连,胆囊内泥沙样结石,胆囊壁可见散在小结节,于胆囊管末端及肝总管汇合处可见3cm×4cm结节样肿物,胆囊管末端及肝总管汇合处结节样肿物送术中病理,术中冰冻病理结果回报(胆囊管)送检组织内见恶性肿瘤细胞浸润性生长,考虑分化差的腺癌,给予切除胆囊处理。术后因身体情况不允许,未能进行系统抗肿瘤治疗,术后3个月和4个月时因反复上腹痛,上消化道出血和梗阻性黄疸住院治疗,经检查患者肺内占位仍存在,肝门区胆管狭窄,肝内胆管扩张。经治疗仅症状有所好转,未愈出院。

1.2 病理检查 2019年7月(肺支气管刷检)免疫组化结果:细胞角蛋白(CK)7、甲状腺转录因子(TTF-1)、天冬氨酸蛋白酶(Napsin-A)呈阳性表达,抑癌基因(P)40、抑癌基因(P)63不表达,诊断为肺腺癌(见图1)。2021年3月,术后常规另送胆囊一枚,大小5.5cm×2.5cm×1.5cm,外壁较光滑,壁厚0.8cm,腔内黏膜粗糙,内壁可见多枚类圆形结节,切面灰白、实性、质中,直径0.3～0.5cm(见图2)。镜下表现:(胆囊管、胆囊)苏木素—伊红染色(H&E):胆囊黏膜层被覆柱状上皮正常,黏膜固有层及肌层可见成片的肿瘤细胞,呈单个、条索状、腺管状排列,胞质丰富、嗜酸性,细胞核大、深染,异型性和核仁明显,呈浸润性生长;免疫组织化学染色结果肿瘤细胞呈:CK7阳性、TTF-1阳性、Napsin-A阳性表达, CK20阴性,结合形态、免疫组化及病史,符合肺腺癌转移(见图3)。

图1 肺穿刺活检

图3 胆囊转移性肺腺癌

2 讨论

肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤[1]。57% 的非小细胞肺癌患者出现远处转移[2]。转移性肿瘤可能和原发性肿瘤同时发现,也可以在治疗原发性肿瘤多年后发生。

大体胆囊黏膜粗糙,胆囊壁增厚,胆囊内可见多枚隆起,直径0.3～0.5cm

肺癌可以转移到身体的任何部位,最常见的转移部位是胸膜、对侧肺、肝脏、肾上腺、骨和脑等,相比之下,转移至胆囊极其罕见。最有可能转移至胆囊的肿瘤是恶性黑色素瘤,可在高达20%的病例中发生,在大型尸检报告中肺癌转移至胆囊为1.9%(746例尸检中有3例)[3]。但是实际肺癌转移至胆囊的临床个案报道很少,尸检结果显示,胆囊转移灶多为由黏膜层以下的小结节,大小很少超过几毫米[4]。这可能部分解释了大多数胆囊转移都无症状,而且临床上很难发现的原因。临床上一般表现为右上腹慢性隐痛、恶心、呕吐及食欲减退等类似于胆囊炎及胆囊结石的症状。最常见的症状是急性胆囊炎,阻塞性黄疸、穿孔导致腹膜炎和出血也有报道。本病例因胆囊结石引起腹痛而偶然被发现。基于国内外文献检索,能查阅到的所有发表的肺癌发生胆囊转移的病例5例[5-9],加上本文报道的1例,一共6例,其中4例是肺腺癌,2例是肺鳞状细胞癌,且有5例肺癌发生在右肺叶,1例为双侧肺叶鳞状细胞癌,肺癌转移至胆囊,与组织学类型无关,这可能和胆囊与肺解剖部位相关,邻近的右侧肺癌容易转移至胆囊。

肿瘤的转移途径包括血行转移、淋巴转移、直接侵犯和种植,如来源于腹膜外脏器如肺、肾脏、食管及鼻咽部则血行转移常见[10]。本例患者肺癌转移至胆囊和胆囊管。肉眼下,胆囊的肿瘤为多发性息肉样或浸润性结节性肿块,黏膜略突出,胆囊管的肿瘤为单发的孤立性结节肿块,均未见破溃及出血,切面呈灰白色、质中。胆囊的腺癌首先要考虑原发腺癌,其次再考虑转移性腺癌,Albores和Henson指出[10]:(1)临近黏膜重度异型增生或发生原位癌提示是原发癌;(2)转移癌可能局限于肌层和黏膜的固有层,可能不累及黏膜表面上皮,而原发性肿瘤累及黏膜表面上皮。也有报道称原发癌会伴有周围黏膜的高级别上皮内瘤变和黏膜的腺癌[11]。本例患者组织学类型为腺癌,肿瘤细胞未累及表面黏膜的柱状上皮,肿瘤细胞大多局限黏膜的固有层和肌层,笔者认为可能与该处血管分布丰富有关,然而,病例数量太少,这一点仍然不清楚。胆囊原发肿瘤多数为腺癌,肺腺癌转移至胆囊的非常罕见,而且两者在组织学形态上很难鉴别,所以免疫组织化学染色对于原发性和转移性胆囊肿瘤的鉴别诊断是非常有必要的,尽管没有肺腺癌的特异性肿瘤标记物,但TTF-1和Napsin-A联合应用可以鉴别是胆囊原发性肿瘤还是肺腺癌转移而来。胆囊原发性腺癌 TTF-1和Napsin-A几乎不表达。本病例转移特点与上述转移性表现一致,并且有明确的肺腺癌病史,因此最终病理诊断为肺腺癌胆囊转移。

目前非小细胞肺癌转移的分子机制仍然不十分明了,也尚无有效的针对性方法[12]。总之,胆囊转移提示预后不良,治疗方式尚不清楚。目前多数认为,手术切除是治疗胆囊转移肿瘤的有效手段,关键是能早期诊断。根据肺癌的病史和病理学检查,包括H&E和免疫组织化学染色,肺腺癌胆囊转移是一种较易诊断的疾病。对于局限于胆囊内的肿瘤可以采用腹腔镜胆囊切除术。肺癌转移至胆囊非常罕见,临床医生对此病也未能有足够认识,但笔者的经验表明,急性胆囊炎症状也可能与转移有关,因此有肺癌病史的患者出现胆囊炎症状应警惕胆囊转移的可能性,以免漏诊。