自身免疫性样表现的药物性肝损伤患者的血清学及组织学特征

吴金陵 高敏

机体的免疫应答异常紊乱是导致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)进展的关键环节[1],DLIL患者典型的临床表现和生化检查结果有时与自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)相似度较高,即自身免疫样药物性肝损伤(autoimmune-like drug-induced liver injury,AL-DILI)[2],极易误诊,从而延误诊疗的最佳时间窗,若不能及时诊断和治疗,患者的病情会进行性发展和加重。中国DILI的主要原因是肝炎病毒,其次是中药和抗结核药物[3]。本研究探究具有自身免疫性样表现的DLIL患者的血清学及组织学特征。

资料与方法

一、研究对象

选取2016年7月至2021年8月入院诊治DILI患者75例,其中男性16例,女性59例;年龄(52.5±13.5)岁。DILI诊断标准:排除药物相关因素以外造成的肝功能损伤;明确接触过可能诱发肝功能损伤的药物;药物说明书含有肝毒性信息或可能有危险因素;肝脏损伤发生在相关药物诱发肝损伤的相应潜伏期;停用怀疑诱发肝损伤的药物相应一段时间后,肝功能指标恢复正常或在一定程度上得到改善;再次使用相同的药物后,肝损伤再次迅速发生,肝功能指标迅速恶化。AL-DILI诊断标准:符合DILI诊断标准;患者血清学检查出现自身抗体阳性、IgG水平升高和(或)组织学检查出现AIH样表现;停用可疑药物和(或)应用免疫抑制剂后可缓解。排除标准:有骨髓移植史或肝移植史;临床资料不完整;随访时间少于1年;合并病毒性肝炎、HIV、胆道梗阻、EB病毒感染、先天性肝脏血管畸形、肝血管瘤、非酒精性脂肪性肝病、代谢紊乱所致的肝脏疾病、特发性肝病;严重的心肺肾功能不全。根据是否存在自身免疫样表现将患者分为观察组(n=42)和对照组(n=33)。本研究经医院伦理审批委员会审查并批准,所有患者或其家属均已签署知情同意书。

二、研究方法

从标准化的电子病历中搜集患者的病史,包括姓名、性别、年龄、临床表现、基础疾病、用药史、发病时间、住院时间等。TEK8560型血细胞分析仪(特康公司,中国)检测患者血细胞种类和计数;AU5800型全自动生化分析仪(贝克曼公司,美国)检测血生化指标。MG-1522型全自动活检枪(Bard公司,美国)获取肝组织,行苏木精-伊红染色,CX33型光学显微镜(Evident Europe公司,英国)观察患者肝脏微观结构特征。

三、统计学方法

结 果

一、基本情况比较

观察组女性患者高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 观察组和对照组基本情况比较[例(%)]

二、血清学特征比较

观察组AST、GGT、球蛋白、IgG以及IgA水平显著高于对照组,而ChE水平显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 观察组和对照组血清学特征比较[M(P25,P75)]

三、组织学特征比较

观察组嗜酸性粒细胞和(或)中性粒细胞浸润的比例高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),其他组织学特征差异均无统计学意义(P>0.05),见表3。

表3 观察组和对照组组织学特征比较[例(%)]

讨 论

DILI是由各类化学药物、膳食补充剂、各种中草药或中草药制剂、生物技术产品、各种保健产品或药品及上述化学成分在机体内经代谢后产生的各种小分子产物甚至商品中的添加剂等直接或间接导致的肝功能全部或部分损伤[4]。一些DILI患者会表现出与AIH相似的特征,给临床医师的鉴别诊断造成困难[5]。我国药物种类越来越丰富,与此同时,不规范用药导致脏器损伤的患者也越来越多。通常认为DILI的发病与机体的免疫反应有一定关系,但内在机制十分复杂,目前国内外学者普遍认为机体免疫系统功能失衡是DILI发生的核心环节[6]。

本研究中,观察组女性比例显著高于对照组。有研究表明AL-DILI的发生与女性呈显著正相关[7],提示女性是发生AI-DILI的危险因素之一。女性易感AI-DILI的原因和机制尚不完全明确,可能与女性体内细胞色素P4503A活性高于男性有关。细胞色素P4503A能够影响机体产生药物活性代谢产物,而这些代谢物可以作为外来抗原激发机体免疫反应,从而诱发免疫机制介导的肝功能损伤[8,9]。本研究中,致病药物中以中药和保健品所占比例最高,符合目前我国的实际情况[10]。中药和保健品的可及性较强,且成分复杂,而民众认知度较低,这些原因都促使DILI发病率攀升[11]。因此探索中药及保健品相关的肝功能损伤的发病机制十分必要,应当重视此类药物的市场监管[12]。

实验室检查数据显示,与对照组相比,观察组AST、血清球蛋白、GGT、IgG以及IgA水平较高,而ChE水平较低。ANA主要属于IgG,球蛋白是人体中各种免疫球蛋白的集合,因此ANA阳性患者往往伴有IgG和球蛋白的升高。AST和ChE是评估肝功能损伤严重程度以及肝脏合成功能的重要指标,这些指标偏离正常范围越大,提示免疫功能紊乱越强烈,肝功能损伤程度越重,合成功能越差[13-15]。对于GGT水平在两组间的差异,目前尚不能很好解释,可能与本研究样本量较少有关。

综上所述,血清学及组织学特征的不同有助于区分AL-DILI与单纯DILI。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。