双胎妊娠之一完全性葡萄胎伴肺转移1例并文献复习

赵婉 陈海玲 吴晓媚

珠海市妇幼保健院病理科，珠海 519000

妊娠合并葡萄胎罕见，包括完全性葡萄胎和部分性葡萄胎。完全性葡萄胎合并妊娠，其双胎之一为葡萄胎，另一胎儿为正常妊娠，称为双胎妊娠完全性葡萄胎与胎儿共存，发生率为1∕100 000～1∕22 000，国内外多以个案或小样本报道［1］。其胎儿活产率40%～60%［2］。本文报道1例双胎妊娠之一为完全性葡萄胎伴肺转移，二次清宫术后辅助化疗。

临床资料

患者，37岁，因“停经88 d，阴道少量出血2 d”于2022年6 月26 日入院。患者平素月经规律，末次月经2022 年3 月30 日。患者自述停经30+d，自测尿妊娠试验（+），2022 年5 月7 日于珠海市妇幼保健院就诊，查血人体绒膜促性腺激素（HCG）6 303 IU∕L。2022 年5 月16 日外院就诊，查B 超提示宫腔内见2.1 cm×1.0 cm妊娠囊，可见卵黄囊及胚芽，妊娠囊旁可见1.3 cm×0.4 cm 囊性暗区；血HCG 103 800 IU∕L。2022 年5 月24 日，外院查血HCG 272 800 IU∕L。后于2022 年6 月7 日患者少量阴道流血，于外院就诊，考虑先兆流产予以住院安胎治疗，具体治疗不详，2022年6月13日外院查B 超提示：宫腔内见头臀径3.7 cm 胎儿回声，可见胎心搏动，妊娠囊上方可见4.9 cm×1.9 cm×4.1 cm 混合回声，妊娠囊下方见2.2 cm×1.0 cm 不规则液性暗区；住院治疗1 周，门诊继续予以安胎药物治疗至2022 年6 月21 日。2022 年6 月22 日于珠海市妇幼保健院就诊，查B 超提示：宫腔内可见一8.1 cm×4.2 cm孕囊回声，可见胎心搏动，孕囊上方可见3.2 cm×2.7 cm 不规则液性暗区，孕囊左后方见6.6 cm×6.9 cm×3.7 cm不均质稍强回声，可见蜂窝状改变，周边见较丰富血流信号。患者发病来无明显腹痛，伴恶心，无呕吐症状。为进一步治疗来珠海市妇幼保健院就诊，门诊以“滋养细胞疾病？早期妊娠”收入院。自发病以来，无咳嗽咳痰，精神状态一般，食欲一般，睡眠良好，大便正常，小便正常，体质量无明显变化。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏74次∕min，呼吸频率18 次∕min，血压120∕73 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心肺未及明显异常。专科情况：宫颈大小正常，色泽粉红，无畸形，表面光滑，宫口闭合，质地正常，无举痛，无接触性出血；宫体增大如孕13+周，宫体前位，形状正常，质地软，未及压痛，活动度好；双侧附件未及压痛，未及增厚，未及肿块。入院后完善相关检查，CT 胸部螺旋平扫+增强（组合）：双肺内多发大小不等结节，结合病史，考虑转移可能性大。MRI盆腔平扫：⑴宫内单胎妊娠；⑵宫腔左下方异常信号，不除外滋养细胞疾病（部分性葡萄胎？），子宫左下方局部结合带模糊，请结合临床及HCG 检查；⑶宫腔及宫颈管少许积血；⑷盆腔少许积液。2022年6月30日于超声引导下行葡萄胎一次清宫术，术中见阴道口处大块水泡状组织，伴活动性出血，术中查子宫前位，见阴道内及宫颈口处大块水泡状组织物，伴活动性出血，用卵圆钳夹出宫颈口水泡状组织物约300 g，水泡样组织物钳夹完毕后见宫颈外口突出水囊状组织，继续用卵圆钳钳夹，见羊水、完整胎儿、胎盘组织，胎盘组织约100 g，吸刮出宫内组织物约100 g，见蜕膜组织及水泡样组织（图1），标本分3 份送常规病理检查（胎儿、胎盘、水泡样组织各1 份）。一次清宫病理报告：双胎妊娠，其中之一符合完全性葡萄胎。术后复查：2022 年7 月2 日血HCG 136 817.0 IU∕L；2022 年7 月6 日血HCG 30 793.0 IU∕L；HCG 较清宫前下降明显。2022 年7 月6 日复查超声：⑴子宫增大，宫腔内异常回声（宫腔内可见厚约0.9 cm 不均质回声，另于宫腔上段可见范围1.0 cm×0.6 cm不均匀稍强回声，边界不清，内可见点状血流信号，测得RI 0.49）请结合临床；⑵左侧卵巢内囊肿。2022年7月24日胸部CT示：双肺内多发大小不等结节，较前增多，部分较前增大，结合病史，考虑转移可能性大。于2022 年7 月25 日二次清宫，术中见子宫前位，宫腔形态正常，宫腔前壁下段见质中色黄组织物，宫底部、左侧宫角部及左侧壁见大量质中色黄组织物。宫颈管未见异常。双极电切组织物，标本均送病理检查。二次清宫病理报告：退变坏死的胎盘绒毛及蜕膜组织。术后复查：7 月27 日血HCG 41 336.0 IU∕L，较二次清宫前稍升高。2022 年7 月31 日开始化疗，经5 次化疗后，2022 年10 月10日血HCG降至10.0 IU∕L，目前随访中。

图1 1例双胎妊娠之一为完全性葡萄胎伴肺部转移患者清宫术后见正常发育胎儿（A）、正常胎盘组织（B）及葡萄胎组织（C）

讨论

肿瘤性滋养层细胞病变因为和妊娠相关，常用“妊娠相关滋养层细胞疾病”这一名称。当胎盘形成并发育形成母胎界面时，正常的滋养层细胞可侵入子宫内膜和浅表肌层的间质和血管，也可游离并进入母体血液循环。这些正常发育过程的失调是妊娠滋养层细胞肿瘤局部浸润和远处转移的基础。妊娠滋养层细胞肿瘤的发病机制主要源于受精过程中发生的遗传错误，并根据与正常胎盘的各类滋养层细胞的相似性来命名。以是否存在绒毛分为最基本的两类疾病，其中存在绒毛的称为水泡状胎块，即葡萄胎［3-4］。

部分性水泡状胎块（partial hydatidiform moles），即部分性葡萄胎，是水泡状胎块妊娠的两种形式之一，表现为病理性滋养层细胞增殖形成的水泡状绒毛［5-6］。部分性水泡状胎块最常见的形式为三倍体（即存在69条染色体）［7］。这种遗传学改变出现在1 个单倍体卵子与2 个独立的精子受精（每个精子均有1 份单倍体染色体）或与1 个二倍体精子受精，结果均为双雄三倍体［8］。另外有一些部分性水泡状胎块的遗传学形成机制较为少见：如父系来源的3 号、7 号和8 号染色体的拷贝数增多可形成与部分性水泡状胎块相似的组织形态学改变［9］；父源性遗传相对过剩的四倍体妊娠［即由3 份父系（P）和1 份母系（M）单倍体（PPPM）组成的基因型］也可出现部分性水泡状胎块的形态［10］。

完全性水泡状胎块（complete hydatidiform moles），即完全性葡萄胎，是水泡状胎块妊娠的另一种重要形式，表现为细胞滋养层细胞、合体滋养层细胞及绒毛间质均出现病理性增殖而形成的水泡状胎块绒毛。完全性水泡状胎块可分为父源性和双亲来源两组。大多数完全性水泡状胎块为二倍体，少数为四倍体。DNA 甲基化异常引起的异常基因调控是这两组共同的机制基础。双雄性染色体核型是指一个受精卵包含2 份父源性单倍体基因组。其可能的发生机制分为1 个二倍体精子或2 个单倍体精子使单个卵母细胞受精，或是单倍体精子在受精后自我复制。受精后卵母细胞为空卵或母源性单倍体基因组被释出，此受精的产物则为单纯父源性的二倍体（2n）基因组。约80%的完全性水泡状胎块来源于父系单倍体基因组的自我复制而形成的全基因组纯合子，核型表现为46，XX。另外，近20%为双精子受精所形成的全基因组的杂合子，核型可能为46，XX 或46，XY。双亲完全性水泡状胎块非常罕见，但有重要的理论意义，临床常表现为反复的完全性水泡状胎块妊娠，除出现“复发”外，常染色体隐性遗传模式也是其特征之一。位于19q13.4 上的母源性NLRP7 基因的突变与复发性水泡状胎块妊娠相关；NLRP7 表达减少可改变DNA 甲基化介导的染色质结构改变，加速滋养层细胞分化［11］。

一胎为完全性水泡状胎块的双胎妊娠，即双胎之一完全性葡萄胎发病率为妊娠总数的1∕100 000～1∕22 000［12］。由于该病极其罕见且常为混合有正常胎盘和水泡状胎块的表现形式，在刮宫标本中常常误诊为部分性水泡状胎块。该病中完全性水泡状胎块形成的遗传机制与单胎妊娠相同，关键的区别在于有另一个卵子正常受精。因为一胎为水泡状胎块的双胎妊娠常常导致临床诊断延误，所以持续性妊娠相关滋养层细胞疾病的风险可能有所增加［13-14］。

因大多数完全性水泡状胎块为二倍体，而部分性水泡状胎块为三倍体，故核型检测或基于基因组的检测是有效的。

通过限制性微卫星聚合酶链式反应（PCR）方法检测单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）、芯片技术或深度（全基因组或全外显子）测序分析，可在全基因组范围内检测拷贝数正常的杂合性丢失。但是，如果没有同时检测母亲或父亲的基因组，则仍无法区分此类病例是双雄受精还是双雌受精［15］。

CDKN1C，又称p57 或KIP2，位于11p15.4 染色体，是早期发育过程中的一个印记基因。在细胞滋养层细胞中，该基因（以及此区域的其他基因）仅由母源性等位基因表达。p57在完全性水泡状胎块中不表达，这一结果与完全性水泡状胎块为纯父源性遗传产物相符合，因此p57 可应用于水泡状胎块的鉴别诊断。p57 正常情况下表达于细胞滋养层细胞和绒毛间质细胞的细胞核。因此，当这些细胞p57 阴性时，提示为完全性水泡状胎块［16］。

本病例术后病理：胎盘绒毛高度水肿，中央水池形成，滋养细胞增生，p57 阴性（图2），符合完全性葡萄胎，胎儿核型分析未见异常，符合双胎妊娠之一为完全性水泡状胎块。一次清宫术后血HCG 持续升高，且超声提示宫腔内不规则回声。二次清宫术后血HCG仍持续升高，且胸部CT考虑肺部为转移灶。经5个疗程化疗后，血HCG 仍未恢复正常（图3），目前继续随访中。

图2 1 例双胎妊娠之一为完全性葡萄胎伴肺部转移患者病理结果见绒毛水肿，中央池形成（A），免疫组化染色p57 阴性（B）（HE ×100）

图3 1例双胎妊娠之一为完全性葡萄胎伴肺部转移患者术后血β-HCG值变化图

随着人工辅助生殖技术的应用，近年来双胎之一为完全性葡萄胎的病例屡见报道。由于此病患者多有迫切的生育要求，因此处理此疾病时需考虑患者意愿、自身条件及胎儿存活可能性以及将潜在的风险充分告知患者及家属。对于此类罕见疾病的处理方式还有待继续研究及改进。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明赵婉：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析∕解释数据，起草文章；陈海玲：采集数据，行政、技术或材料支持；支持性贡献；吴晓媚：酝酿和设计试验，对文章的知识性内容作批评性审阅，行政、技术或材料支持，指导