黄斑中心凹旁血流密度对BRVO患者玻璃体腔内康柏西普注射次数的预测作用评价

杨婷婷,赵 玥,沈亚明,姚 进

0 引言

非缺血型视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)是一种因静脉回流障碍而引起视网膜出血及黄斑水肿(macular edema,ME)的视网膜血管性疾病,其中ME是导致视力损害的主要原因[1-2]。目前玻璃体腔内抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)注射治疗是治疗ME的一线治疗方案[3-4]。既往根据荧光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)表现将BRVO分为缺血型或非缺血型,并判断是否存在黄斑水肿和缺血,但由于FFA无法分层观察且存在染料渗漏的影响[5],往往会干扰对于黄斑区拱环周围微血管的观察。光学相干断层扫描血管成像(OCTA)无需造影剂即可安全地评估视网膜微血管[6],通过对视网膜浅层和深层毛细血管成像,可以清晰显示黄斑中心无血管区以及血流密度等信息[7-8],其中黄斑无血管区(foveal avascular zone,FAZ)区域300μm宽度内的血流密度(FD-300)可直接反映黄斑区拱环周围的微血管状态及异常变化,相较于其他量化参数敏感性更高。既往有研究表明[9],抗-VEGF药物治疗ME需要多次注射,治疗花费相对较高,而且有一部分患者的视力恢复效果并不理想。由于目前尚缺乏关于非缺血型BRVO合并ME患者黄斑区FD-300的相关研究,因此本文旨在研究该参数在非缺血型BRVO合并ME患者眼内注药前后的变化,探讨及评估其对视力恢复的预测意义及对眼内注药次数的预测作用。

1 对象和方法

1.1对象选取2021-01/2022-03于南京医科大学眼科医院诊断为非缺血型BRVO合并ME后行玻璃体腔内康柏西普注射治疗的患者共50例50眼,采用3+PRN治疗方案,将眼内注药治疗≤5次的患眼列为B组共25例25眼;眼内注药治疗>5次的患眼列为C组共25例25眼,另外随机选取对侧眼25眼作为对照组A组。本研究已通过南京医科大学眼科医院伦理委员会批准,符合《赫尔辛基宣言》,所有患者均签署知情同意书。

1.1.1纳入标准(1)年龄>40岁;(2)患眼BRVO均为累及颞上或颞下方,眼底镜检查可见受累区域火焰状出血;(3)FFA显示病变区静脉扩张迂曲,荧光壁染伴渗漏,累及黄斑区,无明显无灌注区及视网膜新生血管渗漏;(4)OCT显示黄斑区视网膜水肿增厚;(5)眼底影像资料齐全。

1.1.2排除标准(1)合并视盘血管炎、糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎、年龄相关性黄斑变性、息肉状脉络膜病变等其他视网膜及脉络膜疾病者;(2)合并全身疾病、肝肾功能不全和严重过敏病史,不能进行FFA检查的患者;(3)既往接受过任何(眼底激光光凝、抗VEGF注射、玻璃体切除手术等)治疗者;(4)影响眼底清晰度的屈光介质混浊;(5)不同意治疗,拒绝签署手术同意书及不能严格随访观察及相关资料不全者。

1.2方法

1.2.1BCVA检查采用Snellen视力表进行,并将结果转换为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行统计分析。

1.2.2FFA检查采用共焦激光同步血管造影系统(heidelberg spectralis,HRA)进行检查。检查前确认所有患者无哮喘及青霉素等过敏史,血压、血糖、肝肾功能及心电图检查结果无异常,经荧光素钠皮试结果为阴性后,抽取20%荧光素钠溶液3mL,在患者手臂建立静脉通道,拍摄双眼自发荧光后,在5s内将溶液快速注入,对眼底情况进行动态拍摄。观察有无视网膜毛细血管无灌注区,明确非缺血型BRVO诊断(图1)。

图1 FFA图像患者左眼颞上方分支静脉阻塞。

1.2.3OCTA检查用AngioVue OCTA系统(Avanti RTVue XR,Optovue)进行检查。扫描区域为3mm×3mm范围黄斑区视网膜,扫描质量系数≥6/10,图像分辨率为304像素×304像素。系统自动处理图像后默认分为视网膜浅层毛细血管层、视网膜深层毛细血管层、外层视网膜及脉络膜毛细血管层;观察黄斑拱环微血管形态,在QuickVue模式下读取并记录黄斑中心凹下视网膜厚度(CMT),在FAZ模式下读取全层血流状态,观察并记录FD-300参数(图2)。

图2 OCTA图像

1.2.4玻璃体腔内抗VEGF注射所有患眼均行玻璃体腔内康柏西普注射(intravitreal conbercept,IVC)治疗,在无菌层流手术室按无菌操作规程完成。1mL注射器抽取10mg/mL康柏西普0.05mL(0.5mg),自球结膜距角巩膜缘3.5～4.0mm睫状体平坦部穿刺注射。

1.2.5随访观察随访时间为第3次眼内注药治疗后1、3、6、12mo。

1.2.6再次治疗及停止治疗指标每次眼内注药治疗后1mo时复查OCT,仍存在明显ME和/或有中心凹局限性浆液性神经上皮脱离时则再次进行IVC注射治疗。直至OCT显示黄斑区视网膜内或下积液完全吸收。

统计学分析:采用统计学软件SPSS 23.0进行数据处理。计量资料均满足正态分布,采用均数±标准差形式描述。三组基线数据比较采用单因素方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验;重复测量数据比较采用重复测量数据方差分析,进一步两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用频数形式表示,组间比较采用χ2检验。两组间比较采用独立样本t检验。采用Pearson进行相关性分析。采用二分类Logistic回归分析FD-300参数对眼内注药次数的预测作用。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般临床特征所有患者均单眼发病,年龄45～65(平均52.23±3.26)岁。男23例23眼,女27例27眼。A、B、C三组各25例25眼,三组治疗前一般资料比较见表1,图3。B组平均注射次数为4.04±0.81次,C组平均注射次数为7.96±1.49次,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 三组治疗前一般资料比较

图3 三组基线CMT、BCVA、FD-300数据分布箱线图

2.2B组患者基线、治疗后1、3、6、12mo时CMT、BCVA、FD-300比较B组患者在基线、第3针注射后1、3、6、12mo时的CMT、BCVA、FD-300差异均有统计学意义(P<0.01),进一步两两比较结果见表2。

表2 B组患者基线、治疗后1、3、6、12mo时CMT、BCVA、FD-300比较

2.3C组患者基线、治疗后1、3、6、12mo时CMT、BCVA、FD-300比较C组患者在基线、第3针注射后1、3、6、12mo时的CMT、BCVA、FD-300差异均有统计学意义(P<0.01),进一步两两比较结果见表3。

表3 C组患者基线、治疗后1、3、6、12mo时CMT、BCVA、FD-300比较

2.4影响眼内注药次数的单因素分析两组患者基线CMT、BCVA、FD-300比较,差异均有统计学意义(P<0.05,表4)。

表4 影响眼内注药次数的单因素分析

2.5影响眼内注药次数因素的Logistic回归分析将上述影响眼内注药次数的单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量,将注药次数作为因变量,进行Logistic回归分析,结果显示,基线BCVA(LogMAR)和基线FD-300是影响眼内注药次数的因素(表5)。

表5 影响眼内注药次数因素的Logistic 回归分析

2.6Pearson相关性分析BCVA(LogMAR)变化量与基线FD-300、CMT呈显著正相关(B组:r=0.77、0.70,均P<0.01;C组:r=0.89、0.78,均P<0.01,图4)。眼内注药次数与基线FD-300呈显著负相关(B组:r=-0.63,P<0.01;C组:r=-0.71,P<0.01,图5)。

图4 BCVA(LogMAR)变化量与基线FD-300及CMT的相关性分析散点图

图5 两组眼内注药次数与基线FD-300的相关性分析散点图

2.7并发症治疗后4眼出现球结膜下出血,未进行特殊处理,治疗后1～2wk自行吸收。随访期间未出现玻璃体积血、眼内炎等治疗相关严重并发症。

3 讨论

ME是非缺血型BRVO常见的并发症,但目前关于其具体发病机制尚不明确,临床普遍认为是静脉壁受损、动脉供血不足以及异常血流造成[10]。相关研究证实,非缺血型BRVO会增加血管压力、减少视网膜动脉血流,造成组织缺氧缺血,增加VEGF释放,而VEGF会使血管通透性增加,进而增加体液渗透并在视网膜集聚,破坏视网膜屏障,出现ME及出血情况[11]。康柏西普可通过拮抗作用抑制新生血管的生成、降低血管的通透性、调控血-视网膜屏障通透性,从而达到促进视网膜内液吸收和改善黄斑水肿的目的[12]。

在本研究中,我们对50例非缺血型BRVO合并ME的患眼进行了IVC注射治疗,所有患眼BCVA在治疗后1mo时即有改善;CMT均较基线时明显降低,以上均与既往文献报道一致[13-14]。此外,本研究结果显示B组及C组患眼基线时FD-300均较对照组下降,这与Deng等[15]的研究结果类似。但是B组和C组随着病程发展,患眼FD-300均有不同程度下降,以C组下降更明显,我们推测其原因:(1)可能与疾病的持续发展相关;(2)由于血流密度的定义为由血流像素标记的面积百分比,血管管径增加可能导致较高的基线FD-300,而在眼内注药治疗后,血管管径变细从而使血管密度降低,而FD-300可以直接反映拱环周围300μm范围的微血管状态,显示出眼内注药治疗前后黄斑区血管密度的变化,因此我们认为,FD-300对于可能的ME复发及需要多次IVC治疗有着敏感的评估作用。

多项前瞻性研究均表明了抗VEGF药物治疗可帮助患者改善视力以及减轻ME[[13-14,16]。本研究中,BRVO患者经玻璃体腔注射康柏西普治疗后,BCVA(LogMAR)、CMT均较治疗前显著下降(P<0.05),在注药治疗12mo后均获得了较为稳定的BCVA。同时本研究结果显示BCVA变化量和基线FD-300呈显著的正相关性,眼内注药次数与基线FD-300呈显著负相关性,提示在基线时较高的FD-300可能需要眼内注药的次数越少,同时可能有更好的视觉预后。为了进一步明确FD-300参数对非缺血型BRVO患者视力恢复的预测意义及对眼内注药次数的预测作用,本研究进一步作多因素Logistic回归分析,结果显示基线BCVA越差以及FD-300越低的患眼,需要注射IVC的次数越多。通过本次研究我们认为,使用OCTA观察黄斑区FD-300,可在治疗前更好地预测非缺血型BRVO合并ME患者的最终视力恢复,同时在随访时也可以通过这一指标进一步从细节上了解疾病的发展变化。

本研究也存在一定的局限性:(1)本研究未能与其它治疗方法及不同抗VEGF药物等进行对照研究;(2)样本量较小,整体观察时间稍短。这些均有待于今后在这些方面进行更深入的研究,积累更大样本及分析长期结果。