红花黄色素注射液联合抗VEGF药物治疗非缺血性视网膜中央静脉阻塞

董雯佳,游志鹏,余 晓,张鋆婷,刘 腾

0 引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion,RVO)以视网膜静脉迂曲扩张伴视网膜出血、黄斑水肿甚至缺血为临床特征,分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)、缺血性视网膜静脉阻塞和非缺血性视网膜静脉阻塞,是继糖尿病视网膜病变位居第二的视网膜血管性疾病[1-2]。研究显示,RVO患病率为0.52%,全球有1 600万RVO患者,其中有250万CRVO患者,CRVO患病率为0.08%[3]。CRVO继发的黄斑水肿(CRVO-ME)是导致视力下降的重要原因,随着黄斑水肿的增加,缺血也会加重,视网膜功能损害会变得更加严重[4],因此控制黄斑水肿和防止缺血很重要。目前世界范围内黄斑水肿一线的治疗方法为抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗[5],但研究表明56%～75%的CRVO患者为了控制黄斑水肿需要长达5a的持续抗VEGF治疗,且随着抗VEGF次数的减少,患者的视力面临进一步丧失的风险[6],为了避免单一药物的局限性,目前更倾向于联合治疗。

RVO在中医学中属于“络瘀暴盲”范畴,情志内伤、肝肾阴亏、过食肥甘厚味、痰湿内生等原因导致脉络瘀阻,血溢络外,神光不得发越,故视物模糊。近年研究表明,中医药在治疗RVO方面具有明显的优势和特点[7-10],其中红花黄色素是我国传统中药红花的主要有效成分,被证实具有降低血黏度、抑制血小板聚集、防止微血栓形成并对其有溶解作用,能扩张血管、增加血流量和组织灌注量,改善微循环等优势[11-12],临床应用十分广泛,在眼科领域中也被证实具有抗炎、抗凝血及抗新生血管等功效,具有重要的应用价值[13-15]。但关于红花黄色素联合抗VEGF药物在RVO中应用的长期效果的研究尚少,因此本研究旨在探讨红花黄色素注射液联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗非缺血性CRVO继发黄斑水肿的长期疗效及安全性。

1 对象和方法

1.1对象随机对照临床研究。选取2017-04/2021-12于南昌大学附属眼科医院接受治疗的非缺血性CRVO合并黄斑水肿患者91例91眼,随机分为观察组和对照组,其中观察组患者47例47眼采用红花黄色素注射液联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,对照组患者44例44眼采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗。纳入标准:(1)眼底照相检查显示全视网膜面存在视网膜内出血和(或)火焰状出血(图1A);(2)光学相干断层扫描(OCT)检查显示黄斑区神经上皮层间局灶性或(和)囊样水肿信号(图1B);(3)眼底荧光血管造影(FFA)检查显示视网膜中央静脉迂曲、扩张(图1C),非缺血性CRVO FFA检查显示视网膜面<10视盘面积视网膜毛细血管无灌注区,缺血性CRVO FFA检查显示视网膜面≥10视盘面积视网膜毛细血管无灌注区;(4)年龄40～79岁,单眼患病;(5)病程≤6mo;(6)血压控制平稳(收缩压≤160mmHg,舒张压≤100mmHg);(7)按时完成随访。排除标准:(1)其他眼底疾病患者;(2)眼部活动性炎症者;(3)对造影剂、红花黄色素过敏者;(4)合并全身疾病、肝肾功能不全和脑梗病史,不能进行抗VEGF治疗的患者;(5)既往1a内接受过抗VEGF及眼底激光治疗者。本研究经本院伦理审查委员会批准,纳入患者均知情同意并签署知情同意书。

图1 非缺血性CRVO眼底检查结果

1.2方法

1.2.1治疗方法观察组患者采用红花黄色素注射液联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,即首次治疗时每日静脉滴注红花黄色素注射液(100mL∶80mg),连续使用2wk,并接受每月注射雷珠单抗1次,连续3mo,以后每2mo复诊,达到再治疗标准则按需注射雷珠单抗1次。玻璃体腔注射雷珠单抗操作方法:患者仰卧位,应用盐酸丙美卡因滴眼液表面麻醉,常规消毒、铺单,开睑器开睑,聚维酮碘灭菌60s后生理盐水彻底冲洗结膜囊;用30G玻璃体腔内注射专用针头在颞上方角膜缘后3.5mm处巩膜面进针,将雷珠单抗注射液(0.05mL∶0.5mg)注入玻璃体腔内,无菌棉签压迫穿刺口30s,检查无明显出血及其它异常后,结膜囊内涂用妥布霉素地塞米松眼膏,纱布包扎术眼;隔日打开敷料,并应用左氧氟沙星滴眼液(每日4次)和溴芬酸酸钠滴眼液(每日2次)点术眼减轻术后炎症反应。对照组患者采用玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,治疗方法同观察组。

抗VEGF药物注射再治疗标准:OCT检查提示黄斑区存在神经上皮层间局灶性或(和)囊样水肿信号,和(或)眼底照相检查显示视网膜面存在视网膜内出血和(或)火焰状出血。

1.2.2随访观察分别于治疗前,治疗后1、2、3、5、7、9、11mo采用Snellen视力表检测最佳矫正视力(BCVA),并转化为最小分辨角对数(LogMAR)视力进行统计分析,采用频域OCT扫描仪选用“Macular Cube 512*128”扫描模式对黄斑区进行区域扫描,测量黄斑中心凹直径1mm范围内从内界膜表面至视网膜色素上皮(RPE)层的平均视网膜厚度即中心凹视网膜厚度(CRT)。随访11mo,记录抗VEGF药物注射次数及视网膜出血完全吸收、缺血性CRVO、全身和眼部并发症发生情况,其中视网膜出血完全吸收判定标准为眼底照相检查显示视网膜面无肉眼可见的视网膜内出血和(或)火焰状出血;缺血性CRVO判定标准为FFA检查显示视网膜面≥10视盘面积视网膜毛细血管无灌注区。

2 结果

2.1两组患者基线资料情况治疗前,两组患者性别构成、患眼眼别、年龄、病程、BCVA及CRT等基线资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 两组患者基线资料比较

2.2两组患者治疗前后BCVA情况治疗前后不同时间两组患者BCVA比较,具有组间差异性、时间差异性和交互效应(F组间=20.707,P组间<0.001;F时间=56.240,P时间<0.001;F组间×时间=12.567,P组间×时间<0.001),见表2,图2。治疗后1、2、3、5、7、9、11mo,两组患者BCVA均较治疗前显著改善,且观察组患者BCVA均优于对照组,差异有统计学意义(均P<0.01)。

表2 两组患者治疗前后BCVA比较

图2 两组患者治疗前后BCVA情况。

2.3两组患者治疗前后CRT情况治疗前后不同时间两组患者CRT比较,具有组间差异性和时间差异性(F组间=13.263,P组间<0.001;F时间=146.775,P时间<0.001),但无交互效应(F组间×时间=1.166,P组间×时间=0.322),见表3,图3。治疗后1、2、3、5、7、9、11mo,两组患者CRT均较治疗前显著降低,且治疗后3、5、7、9、11mo,观察组患者CRT均低于对照组,差异有统计学意义(均P<0.01)。

表3 两组患者治疗前后CRT比较

图3 两组患者治疗前后CRT情况。

2.4两组患者随访情况治疗后5mo时,两组患者视网膜出血开始完全吸收,且观察组患者视网膜出血吸收较对照组更快,治疗后5、7、9、11mo,观察组患者视网膜出血完全吸收率均高于对照组,差异有统计学意义(均P<0.001);随访11mo,观察组患者抗VEGF药物注射次数及缺血性CRVO发生率均少于对照组,差异有统计学意义(均P<0.001),见表4。随访期间,两组患者均未出现全身及青光眼、并发性白内障、眼内炎等眼部并发症。

表4 两组患者随访情况比较

2.5典型病例分析观察组患者,女性,55岁,因左眼视力下降2wk就诊,治疗前BCVA(LogMAR)0.92,OCT检查示左眼黄斑区神经上皮层间囊样水肿信号,CRT 840μm;眼底照相检查示左眼视网膜静脉迂曲、扩张,视网膜面见火焰状出血及弥漫性点片状视网膜内出血;FFA检查示左眼视网膜中央静脉迂曲、扩张,首次治疗每日1次静脉点滴红花黄色素注射液(100mL∶80mg),连续2wk,前3mo内每月玻璃体腔注射雷珠单抗(0.5mg)1次,以后每2mo复诊1次,根据病情需要再次注射抗VEGF药物。随访9mo视网膜出血完全吸收,随访11mo期间经过抗VEGF治疗6次。治疗后1、2、3、5、7、9、11mo BCVA(LogMAR)分别为0.82、0.60、0.60、0.60、0.52、0.52、0.40,CRT分别为238、236、221、218、202、201、198μm。随访至11mo,眼底照相和OCT检查结果见图4。

图4 观察组患者眼底照相和OCT检查结果

对照组患者,男性,67岁,因左眼视力下降2wk就诊,治疗前BCVA(LogMAR)0.92,OCT检查示左眼黄斑区神经上皮层间囊样水肿信号,CRT 567μm;眼底照相检查示左眼视网膜静脉迂曲、扩张,视网膜面见火焰状出血及散在点片状视网膜内出血;FFA检查示左眼视网膜中央静脉迂曲、扩张,前3mo内每月玻璃体腔注射雷珠单抗(0.5mg)1次,以后每2mo复诊1次,根据病情需要再次注射抗VEGF药物。随访11mo期间经过抗VEGF治疗7次,视网膜内出血加重并出现缺血改变。治疗后1、2、3、5、7、9、11mo BCVA(LogMAR)分别为0.70、0.82、0.60、0.82、0.70、0.70、1.0,CRT分别为248、286、228、418、232、226、698μm。随访至11mo,眼底照相和OCT检查结果见图5。

图5 对照组患者眼底照相和OCT检查结果

3 讨论

RVO是视网膜静脉系统的血栓阻塞,导致视网膜静脉循坏回流受损,静脉血栓形成后继发引起视网膜毛细血管内皮细胞损害,最终血管内物质进入视网膜组织,对视网膜神经细胞产生损害的一类视网膜血管性疾病,其中缺血性RVO患者的视力丢失及视功能损害更明显,预后也更差,因为缺血会导致视网膜新生血管形成,继而引发玻璃体出血,甚至牵拉性视网膜脱离等严重并发症,导致视力急剧损害[2]。因此,找到一种能预防视力丢失及RVO向缺血性改变的治疗方法很重要。

本研究在较长随访期内观察了红花黄色素注射液联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗非缺血性CRVO继发黄斑水肿的临床疗效和安全性。结果显示,红花黄色素注射液联合雷珠单抗在改善视力、减轻黄斑水肿、促进视网膜出血吸收和预防缺血方面表现出良好的疗效,且具有较好的安全性。与单纯玻璃体腔注射雷珠单抗治疗相比,联合治疗能更好地改善患者视力、促进视网膜出血吸收及减少抗VEGF治疗次数,这与以往研究[16-18]显示红花注射液单纯或联合抗VEGF药物治疗RVO安全有效的结论一致,但上述研究仅观察了治疗3mo内的短期疗效,不能评估其治疗RVO的长期效果,本研究随访11mo,表明其长期效果较好,同时也观察到联合治疗能减少非缺血性CRVO向缺血性改变。

本研究中,观察组患者采用红花黄色素注射液联合玻璃体腔注射雷珠单抗治疗,起始治疗时,每日1次静脉点滴红花黄色素注射液(100mL∶80mg),连用2wk,抗VEGF药物治疗方案为前3mo内每月注射1次,后续每2mo随访1次,并按需注射,结果显示,首次治疗后患者视力和CRT改善最显著,BCVA(LogMAR)从0.92±0.50改善至0.65±0.40,CRT从541.57±186.24μm下降至316.81±84.72μm,3次眼内注药后BCVA和CRT均较基线时差异有统计学意义,这与以往研究[19-21]结果相似。后续随访中视力及CRT变化较平稳,表明初始3针负荷治疗是治疗的关键,后续治疗主要是维持治疗效果,这与以往研究[22-23]结果一致。此外,本研究发现,治疗后5mo,观察组患者31眼视网膜出血完全吸收,治疗后11mo,观察组患者47眼视网膜出血完全吸收。研究表明,RVO导致的后果是血管内皮细胞损害,在眼底的表现为视网膜面出血[24],因此本研究中按需治疗标准加入了是视网膜面存在视网膜内出血和(或)火焰状出血。

综上,本研究表明,红花黄色素注射液联合雷珠单抗治疗非缺血性CRVO继发黄斑水肿具有良好的疗效和安全性,但本研究纳入病例均为非缺血性CRVO继发黄斑水肿的患者,而对于治疗缺血性CRVO和BRVO继发黄斑水肿的效果及其在RVO中具体的作用机制还有待进一步研究。