托法替布治疗骨结节病一例报告

周丽玲，王敏，沈桂芬

作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院风湿免疫科(周丽玲、沈桂芬)；430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院放射科(王敏)

结节病是以非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿为病理特征的系统性疾病[1]，以中青年发病为主，全球发病率约为2～160/10万[2]，我国发病率尚不清楚。结节病可累及全身各个组织器官，90%以上患者会出现肺及纵隔淋巴结受累，30%～50%的患者出现胸外受累，包括眼、皮肤、肝、脾、淋巴结、唾液腺、心脏、神经系统及肌肉骨骼等，其中骨结节病非常罕见，在结节病中的发生率小于5%[3]。现报道一例以骨结节病为首发表现的罕见病例，在国内首次应用Janus激酶(janus kinase，JAK)抑制剂并有效治疗该复发性骨结节病患者，以期提高临床医生对骨结节病的认识。

1 病历摘要

患者，男，37岁，2019年5月因“左手指包块1年余”就诊于本院。患者2018年4月左手第3、4指无明显诱因出现指端无痛性包块，质软，不伴有关节活动受限及感觉障碍。2018年12月于外院行左手第3、4指包块切除，组织病理示慢性非特异性肉芽肿。2019年3月患者左手第4指包块复发，伴左手第1指新发无痛性肿胀，无明显发热、咳嗽、咳痰等症状，为进一步诊治来本院。体格查体：左手第1指肿胀伴甲板开裂、第4指指端包块伴局部皮肤损害(图1A、B)。既往史无特殊。

图1 临床表现A. 左手第1指肿胀伴甲板开裂；B. 左手第4指包块伴皮肤损伤；C.托法替布治疗后手部症状明显缓解

辅助检查：X 线片示左手第1远节指骨及第3、4中节指骨局部骨质侵蚀破坏，周围软组织肿胀、密度增高(图2A)。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)示左手第1近、远节指骨，第3、4中节指骨，第5近节指骨局部骨质破坏，周围软组织肿胀，可见结节状长T2信号，左侧拇长屈肌腱、第5指浅/深屈肌腱水肿(图2B)，影像医生报告考虑甲状旁腺功能亢进所致，痛风不除外。通过进一步检查，患者血清甲状旁腺素水平正常，血清钙未见升高，不支持甲状旁腺功能亢进所致溶骨改变；血尿酸水平正常，既往无急性痛风发作典型表现，暂不考虑为痛风石所致手指骨质破坏。血常规、肝肾功能、血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP)和血清血管紧张素转换酶(angiotension converting enzyme，ACE)未见明显异常。免疫指标示抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)、类风湿因子、抗dsDNA 抗体(anti-double stranded DNA antibody)、抗核抗体及免疫球蛋白IgG亚型4均阴性，补体 C3 及补体 C4正常。2019年6月11日行左手第1、3、4、5指骨病灶清除术及拇指克氏针内固定术，病灶组织结核分枝杆菌基因检测阴性，排除结核感染所致肉芽肿；组织活检病理提示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿(图3)，不支持肿瘤诊断。胸部高分辨率CT(HRCT)示双侧肺野多发弥漫性小结节影，伴有双侧肺门及纵隔淋巴结肿大(图2C)。纤维支气管镜检查未见特异性改变，支气管肺泡灌洗液抗酸染色及结核Gene-Xpert、细菌涂片及培养、真菌涂片及培养均阴性。18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography，18F-FDG PET/CT)显示双肺弥漫性分布小结节，代谢增高；全身多发肿大淋巴结，代谢增高；左侧多个指骨骨质破坏，代谢增高(图4)。

图4 18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描A. 双肺弥漫性分布微小结节，代谢增高；左侧颈部Ib区、左侧颈后区、双侧锁骨上区、纵隔及双肺门、左侧腋窝、右侧腹股沟等多发肿大淋巴结，代谢增高；B. 左手多个指骨骨质破坏，代谢增高

诊断及治疗：结合患者临床表现、实验室检查、影像学检查及骨活检病理，排除甲状旁腺功能亢进、痛风、结缔组织病、肿瘤及感染性疾病等，确诊为结节病。予以泼尼松(40 mg/d)、来氟米特(20 mg/d)及羟氯喹(0.4 g/d)治疗，激素逐渐减量至5 mg/d并维持。2020年5月复查胸部HRCT示肺部病变较前有所改善(图2D)，手指肿胀较前缓解。此时患者主动追加病史，与手指包块同期曾出现胸前纹身皮肤多发结节，因无痛未行特殊处理，经上述治疗后，纹身处皮肤结节较前明显缩小。结合患者病史及临床疗效，回顾性诊断该皮肤异常为纹身结节病。2020年11月，患者左手第4指包块复发，在患者充分知情及理解的前提下，调整治疗方案为托法替布5 mg/d、强的松 5 mg/d、阿仑膦酸钠片 70 mg/周，患者定期门诊随访，药物耐受良好，报告左手第4指肿胀缓解(图1C)，目前病情控制稳定。

2 讨论

结节病发病机制尚不完全清楚，目前认为遗传易感个体接触了环境中的病原体、有机粉尘、或金属粉尘等抗原，诱发过度的肉芽肿反应，是结节病的可能发病机制[3]；其中免疫反应深度参与：抗原提呈细胞将抗原呈递给CD4+T淋巴细胞，激活机体免疫反应，进而形成肉芽肿[4]。本案例除肺、淋巴结、骨骼受累之外，回顾性诊断该患者合并纹身结节病。纹身结节病一般表现为无症状的隆起或丘疹，皮肤病变局限于纹身处，其他皮肤很少有病变，70%的纹身结节病伴有多器官组织受累[5]。目前世界范围内未见纹身结节病与骨结节病并存的报道。本病例缺少启动治疗前皮肤活检病理，未能与纹身墨水颗粒引起的异物肉芽肿相鉴别，但考虑到异物肉芽肿反应仅累及局部，不符合该患者全身多系统受累的表现，故排除异物肉芽肿可能。

诊断结节病的关键是病理提示非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿，并排除其他可能导致肉芽肿形成的疾病。然而，结节病累及部位及疾病活动性的评估仍然是挑战。对于骨结节病的检出，放射线、MRI、18F-FDG PET/CT等影像学手段具有重要价值。骨结节病的影像学表现常为骨质溶解、囊样改变、网格样改变或冲凿样骨损害。在MRI上，骨结节病通常表现为T1加权像(T1 weighted imaging，T1WI)低信号及T2加权像(T2 weighted imaging，T2WI)高信号，可显示骨髓及周围软组织炎性信号[6]。在本病例中，MRI检出了一处X线不可见的小指近节指骨病变，证实放射线对于骨结节病检测的敏感性不足。目前，18F-FDG PET/CT越来越多地应用于结节病的系统性评估，因结节病活动期炎性细胞代谢活跃，病灶FDG的摄取率较正常组织明显升高，在图像上呈现为浓聚点，并可用最大标准摄取值(SUVmax)进行量化。相比于传统影像学方法，18F-FDG PET/CT对结节病的检出更具优势，可一次完成全身扫描，对全身病灶进行准确的定位并量化疾病活动性[7]，可明显提高骨结节病的检出率[8-9]。在本病例中，相较于手部X线及肺部CT等局部影像学检查，18F-FDG PET/CT更系统地检出了该患者结节病全身累及部位：双肺、全身多个淋巴结以及左手多个指骨受累。既往认为手足骨是骨结节病最常累及的部位[10]，但近年多项研究应用18F-FDG PET/CT发现超过80%的骨结节病患者有中轴骨受累，附肢骨受累相对少见且常伴发于中轴骨受累[8-9，11-14]。综上，若条件允许，建议结节病患者使用18F-FDG PET/CT进行系统性评估，以助于尽早发现骨结节病及其他脏器损害。此外，临床上骨结节病需与一些可造成骨损害的疾病相鉴别：(1)恶性肿瘤，如转移瘤、骨髓瘤或淋巴瘤；(2)感染，如骨结核；(3)代谢性骨疾病，如Paget病、甲状旁腺功能亢进等[15]。必要时可对影像学异常部位进行骨或骨髓活检，完善组织病理学检测、组织病原学检测，结合相关血清学指标进行鉴别诊断。

多数结节病患者可自发缓解，但骨骼受累常提示结节病多器官受累或活动性较高，因此建议对骨结节病进行积极治疗[16]。骨结节病的治疗尚无共识，多数患者对糖皮质激素治疗反应良好，对于激素逐渐减量或停药后不能维持缓解的患者可加用改善病情抗风湿药(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)[14，17]。也有报道单用非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)成功改善了一例骨结节病患者的疼痛症状及影像学异常[18]。肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNFα)在结节病肉芽肿的形成中起关键作用，是潜在的治疗靶点，国外已有多例应用TNFα抑制剂治疗对糖皮质激素和免疫抑制剂反应不佳的难治性骨结节病的个案报告[13，19-21]。托法替布可抑制依赖JAK的多条炎症通路，越来越多地应用于治疗风湿免疫性疾病，近年发现JAK-STAT(signal transducer and activator of transcription)通路激活参与结节病的发病机制[22]，提示JAK抑制剂可作为治疗结节病的候选药物，国外已报道一例多器官受累(肺、淋巴结、皮肤和骨骼)的结节病经托法替布治疗后缓解[23]。本例患者在激素联合传统DMARDs治疗过程中出现骨结节病复发，选用托法替布并有效地控制了患者病情，为JAK抑制剂治疗骨结节病的安全性及有效性提供了依据。

结节病可累及全身多个器官组织，其中骨结节病非常罕见，更鲜少作为结节病的首发表现，因其临床症状及影像学表现均缺乏特异性，使得临床医生难以迅速做出判断，本病例有助于提高临床医生对骨结节病的认识。此为国内首个报道的托法替布有效治疗骨结节病的病例，为其治疗提供了新思路。