尼达尼布治疗系统性硬化症相关间质性肺病：SENSCIS研究中国亚组分析

周佳鑫，徐东，邹和建，姜振宇，刘毅，肖卫国，郑毅，程永静，徐建华，宋成园，田疆，曾小峰

作者单位：100730 北京，中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，疑难重症及罕见病国家重点实验室，国家皮肤与免疫疾病临床医学研究中心(周佳鑫、徐东、曾小峰)；200040 上海，复旦大学附属华山医院风湿免疫科(邹和建)；130021 长春，吉林大学第一医院风湿免疫科(姜振宇)；610041 成都，四川大学华西医院风湿免疫科(刘毅)；110001 沈阳，中国医科大学附属第一医院风湿免疫科(肖卫国)；100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院风湿免疫科(郑毅)；100730 北京，北京医院风湿免疫科，国家老年医学中心(程永静)；230022合肥，安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科(徐建华)；200040 上海，勃林格殷格翰(中国)投资有限公司(宋成园、田疆)

系统性硬化症(systemic sclerosis，SSc)是一种罕见的自身免疫性疾病，以免疫系统紊乱、血管损伤，以及细胞外基质过度合成导致的皮肤及多个内脏器官渐进性纤维化为特征性表现[1]。间质性肺病(interstitial lung disease，ILD)是SSc的常见临床表现，也是导致SSc患者死亡的重要原因之一。SSc相关ILD(SSc-ILD)病因较为复杂，其发病过程涉及炎症、肺泡上皮细胞损伤及肺间质纤维化[1-2]。中国人群SSc患病率为0.01%[3]。有研究显示，74%～85.5%的SSc患者合并ILD[4-5]。

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体、血小板衍生生长因子受体，抑制肺组织纤维化[6]。在全球32个国家进行的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期SENSCIS研究评估了尼达尼布治疗SSc-ILD患者的有效性及安全性[7]。结果显示在整体人群中，与安慰剂组相比，尼达尼布组患者52周时用力肺活量(forced vital capacity，FVC)下降率显著减缓[分别为-52.4 mL/年和-93.3 mL/年，差值41.0 mL/年，95%置信区间(CI，2.9，79.0)]，腹泻为最常见的不良事件[7]。

本文进一步分析SENSCIS研究中，尼达尼布治疗中国SSc-ILD患者的有效性与安全性，以期为中国医生提供临床实践参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究设计及患者入组

SENSCIS研究为一项多国家、多中心、前瞻性、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究。全球共32个国家、194个研究中心参与并入组SSc-ILD患者，包括9个中国研究中心。患者以1∶1的比例随机接受尼达尼布(口服150 mg/次，一日两次)或安慰剂治疗，治疗持续时间至少52周，最长为100周。在治疗完成后，继续随访患者28 d(图1)。

图1 SENSCIS研究中国亚组分析研究设计Fig 1 Study design of the SENSCIS trialV：访视；星号表示研究过程中实验室安全访视

中国患者纳入时间为2017年3月至2018年12月。入组标准：(1)入组以及开始任何研究相关程序之前，签署符合人用药品注册技术要求国际协调会、药物临床试验质量管理规范指南和当地法律的知情同意书；(2)签署知情同意书时患者年龄≥18岁；(3)患者必须符合2013年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟的SSc分类标准[8]；(4)在访视1前≤7年首次出现非雷诺症状；(5)SSc-ILD的类型必须在访视1前12个月内进行肺部高分辨率CT(high resolution computed tomography，HRCT)检查，且显示肺纤维化改变范围≥10%；(6)访视2时FVC≥40%正常预计值；(7)访视2时肺一氧化碳弥散功能(diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO)占预计值的30%～89%。允许在随机分组前服用至少6个月稳定剂量的吗替麦考酚酯/麦考酚钠或甲氨蝶呤的患者入组。本研究获得各研究中心伦理委员会批准(批准文号：HS2017042)，入选患者均签署知情同意书。研究在ClinicalTrials.gov网站注册(NCT02597933)。

1.2 研究终点

研究主要终点为52周时FVC的年下降率(mL/年)。关键次要终点为第52周时改良版Rodnan皮肤评分(modified Rodnan skin score，mRSS)自基线的绝对值改变；第52周时圣乔治呼吸问卷(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)总分自基线的绝对值改变。次要终点为52周时FVC占预计值百分比的年下降率；第52周时FVC自基线的绝对值改变。此外在从患者首次服药至治疗完成后第28天期间，对患者进行安全性评估。

1.3 统计学方法

在至少服用一次尼达尼布或安慰剂的患者中进行有效性和安全性分析。采用基于受限最大似然法(restricted maximum likelihood，REML)，使用随机系数回归(随机斜率和截距)模型对主要终点52周时FVC下降率进行主要分析。统计模型将治疗、抗拓扑异构酶抗体(anti-topoisomerase antibodies，ATA)状态(阳性或阴性)和性别作为固定分类效应，将时间、基线FVC、年龄、身高、治疗-时间和基线-时间交互作用作为固定连续效应。基于主要分析的统计模型，在中国人群亚组分析中加入了治疗-亚组交互作用和治疗-亚组-时间交互作用项，拟合随机系数回归(随机斜率和截距)模型。分析第52周mRSS自基线的绝对值改变、第52周SGRQ总分自基线的绝对值改变时，使用基于REML的重复测量混合效应模型(mixed model repeated measures，MMRM)。分析FVC占预计值百分比的年下降率时，采用和主要终点相似的模型分析。分析第52周时FVC自基线的绝对值改变时，采用与关键次要终点相似的模型。

用于分析主要终点和关键次要终点的统计模型允许缺失数据，并假设其为随机缺失。检验主要终点和关键次要终点使用层级检验分析的方法，以控制统计中出现的一类错误。显著性检验为α=0.05的双侧检验。安全性数据以描述性方式进行分析。统计分析使用了SAS9.4版或更高版本。

2 结果

2.1 基线特征

中国亚组共有22例患者(尼达尼布组9例，安慰剂组13例)中20例(20/22，90.9%)为女性。尼达尼布组和安慰剂组患者的平均年龄(标准差)分别为(50.8±17.3)岁和(51.5±13.3)岁，在45～60岁年龄段，尼达尼布组患者比例明显低于安慰剂组。共5例(5/22，22.7%)患者在基线时使用了免疫抑制剂(尼达尼布组：1/9，11.1%；安慰剂组：4/13，30.77%)，13例(13/22，59.1%)患者在基线时使用了糖皮质激素(表1)。尼达尼布组患者的FVC、FVC占预计值百分比及mRSS评分平均值均低于安慰剂组，SGRQ总分平均值高于安慰剂组(表2)。

表1 SENSCIS研究中国亚组患者的人口统计学数据Table 1 Demographic features of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

表2 SENSCIS研究中国亚组的基线有效性数据Table 2 Baseline efficacy characteristics of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

2.2 主要终点

尼达尼布组52周时经校正的FVC平均年下降率低于安慰剂组[70.6 mL/年和-112.2 mL/年，校正差异(182.77±100.62)mL/年，95%CI(-14.90，380.45)]。与整体人群相比，中国尼达尼布组和安慰剂组患者的FVC校正差异值大(表3)。尼达尼布52周时的有效性在中国与非中国人群间无异质性(治疗-时间-亚组交互作用P=0.153 4)。

表3 SENSCIS研究中国亚组患者52周时的FVC下降率Table 3 Rate of decline in FVC over 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

2.3 关键次要终点

尼达尼布组和安慰剂组患者52周时mRSS评分自基线绝对值改变的校正为-0.26；95%CI(-4.06，3.54)](表4)，中国与非中国人群间无异质性(治疗-访视-亚组交互作用P=0.977 3)。尼达尼布组和安慰剂组患者的SGRQ总分自基线绝对值改变的校正差异为1.04±6.56，95%CI(-11.84，13.93)](表5)，中国与非中国人群间无异质性(治疗-访视-亚组交互作用P=0.918 4)。两终点结果与整体人群趋势相当，即尼达尼布组和安慰剂组无显著差异[7]。

表4 SENSCIS研究中国亚组患者第52周时mRSS评分自基线的绝对值改变Table 4 Absolute change from baseline in the mRSS at week 52 in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

表5 SENSCIS研究中国亚组患者第52周时SGRQ总分自基线的绝对值改变Table 5 Absolute change from baseline in SGRQ total score at Week 52 in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

2.4 次要终点

尼达尼布组患者52周时FVC占预计值百分比的年下降率的校正平均值显著低于安慰剂组(表6)，中国与非中国人群间无异质性(治疗-时间-亚组交互作用P=0.057 0)。在52周期间，FVC自基线绝对值改变的平均值曲线分离良好，从第36周开始尼达尼布组和安慰剂组曲线呈反向走向，持续至第52周(图2)。

表6 SENSCIS研究中国亚组患者52周时的FVC占预计值百分比的年下降率Table 6 Annual rate of decline in FVC in % predicted over 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial

图2 SENSCIS研究中国亚组患者52周内FVC自基线绝对值改变的平均值Fig 2 Mean absolute change from baseline in FVC within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trialFVC：用力肺活量

2.5 安全性

尼达尼布组9例患者均出现研究者定义的药物相关不良事件(100%)，为安慰剂组患者比例(7/12，53.8%)的近2倍。尼达尼布组2例患者(2/9，22.2%)出现导致停用试验药物的不良事件，安慰剂组未出现。安慰剂组1例患者(1/13，7.7%)出现需要住院或延长住院时间的严重不良事件，尼达尼布组未出现严重不良事件(表7)。

表7 SENSCIS研究中国亚组患者52周内不良事件Table 7 Adverse events within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial [n(%)]

9例(9/9)尼达尼布组患者、12例(12/13)安慰剂组患者出现系统器官分类(system organ class，SOC)/首选术语(preferred term，PT)的不良事件。两组患者最常见的不良事件为胃肠道事件(尼达尼布组：7/9，77.8%；安慰剂组：9/13，69.2%)，其中尼达尼布组的腹泻、腹痛和上腹疼痛发生率高于安慰剂组(表8)。此外，6例尼达尼布组患者接受永久性剂量下调(100 mg/次，一日两次)，其中4例患者因胃肠道事件(2例上腹疼痛、1例腹痛、1例腹泻)永久性下调剂量，其余2例患者分别因为肝酶升高和血小板计数降低永久性下调剂量(表9)。

表8 SENSCIS研究中国亚组患者52周内任一治疗组中≥2例患者报告的不良事件*(SOC/PT水平)Table 8 Adverse events reported in ≥2 patients within 52 weeks in either treatment group of Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial(SOC/PT level)

表9 SENSCIS研究中国亚组患者52周内不良事件导致的永久性剂量下调(SOC/PT水平)Table 9 Adverse events leading to permanent dose reduction within 52 weeks in Chinese subgroup patients in the SENSCIS trial(SOC/PT level)

3 讨论

SENSCIS研究中国亚组分析显示，尼达尼布组患者52周时FVC年下降率低于安慰剂组，与SENSCIS整体人群无异质性(校正差异的95%CI高度重叠[7])，并且尼达尼布在中国人群的安全性也与SENSCIS整体人群相一致。虽然中国患者FVC年下降率的95%CI范围和标准差值大，但FVC年下降率的个体数据显示，中国亚组患者FVC年下降率的个体值均在整体人群的范围内，未发现离群极端值。中国患者尼达尼布的治疗效果在FVC年下降率数值上偏高，可能归因于较小的样本量导致数值变异度较高。

研究结果还提示，中国患者52周时皮肤纤维化程度和健康相关的生活质量水平未得到显著提升。此外，中国人群中最常见的不良事件(腹泻)与整体人群以及特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的报道[6-7]相一致。

免疫抑制剂是目前SSc-ILD的主要治疗方法。研究表明，吗替麦考酚酯对SSc-ILD患者有效，应被考虑为治疗的优先选择之一[9-10]。SENSCIS研究中不同人群基线时服用吗替麦考酚酯的比例有差异，非亚洲人群尼达尼布组与安慰剂组均有超过50%的患者服用吗替麦考酚酯，而中国人群中所有服用吗替麦考酚酯的患者均在安慰剂组。SENSCIS研究整体人群中，尼达尼布在服用与未服用吗替麦考酚酯的患者中均减缓了FVC年下降率，且尼达尼布组及安慰剂组FVC年下降率的减缓差异未在服用与未服用吗替麦考酚酯的亚组中显示出异质性。此外，该分析结果也表明SSc-ILD患者基线时服用吗替麦考酚酯不干扰尼达尼布的有效性，且尼达尼布与吗替麦考酚酯联合治疗安全性良好[11]。在中国人群中，由于尼达尼布组中没有基线时服用吗替麦考酚酯的患者，因此在尼达尼布治疗的中国SSc-ILD患者中，应用吗替麦考酚酯的有效性和安全性还需进一步研究确定。

SENSCIS研究中国亚组中，6例尼达尼布组患者的药物剂量下调至100 mg一日两次，且维持该剂量直至研究结束。胃肠道不良反应为导致中国患者永久性剂量下调最常见的不良事件。在SENSCIS整体人群中，由于不良事件的发生，34%(98/288)的患者接受了永久性剂量下调，胃肠道不良反应(78/288，27.1%)是导致永久性剂量下调的最常见原因，并且大部分是腹泻事件(64/288，22.2%)[7]。此外，SENSCIS整体人群中40.6%的患者接受至少一次尼达尼布剂量下调，高于INPULSIS研究中特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的比例(27.9%)，但导致SSc-ILD患者永久停药的不良事件发生率略低于IPF患者(16.0%和19.3%)[12-13]。以上结果提示尼达尼布药物剂量下调(150 mg一日两次下调至100 mg一日两次)是一种有效的管理策略，可使大部分患者能持续接受治疗[13]。SENSCIS研究中国人群与整体人群数据、TOMORROW研究(使用尼达尼布治疗IPF)数据显示的结果相一致，药物剂量下调并未影响尼达尼布对FVC年下降率的减缓作用[13-14]。

SENSCIS的开放性延续试验(SENSCIS-ON)旨在评估长期使用尼达尼布的安全性及有效性。SENSCIS-ON分析结果提示，SSc-ILD患者长期服用尼达尼布(最长达3年)的安全性可控；在SENSCIS-ON研究52周时，FVC下降量与SENSCIS研究结果相似[15]。这些结果表明，尼达尼布减缓SSc-ILD疾病进展具有持续、有临床意义的获益。

关于本研究的局限性，由于中国亚组人群样本量小，尼达尼布在中国患者的临床意义还需更大的样本量进行进一步验证。

综上所述，在SENSCIS研究中国亚组分析中，尼达尼布对中国人群52周时FVC下降率有减缓作用，但对患者的mRSS评分和SGRQ总分无显著作用。最常见的不良事件为腹泻，未发现新的安全性问题。尼达尼布在中国人群的有效性与安全性与整体人群相一致。

致谢勃林格殷格翰(中国)投资有限公司提供研究经费；Nucleus Global(Shanghai)提供文章编辑支持。