慢性阻塞性肺疾病的中药复方治疗专利现状及用药规律∗

陈一凡，李 雁，褚 岩，程 淼，曾燕鹏，邹 乔，孔煜荣，陈 瑜

北京中医药大学东直门医院，北京 100700

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以持续性、进行性气流受限和呼吸道症状为特征的呼吸系统常见病［1］，与暴露于有害颗粒或气体导致气道和（或）肺泡异常、慢性炎性反应增强有关，可以预防及治疗［2-3］。预计未来40 年COPD 的患病率将不断增加，至2060年，可能每年有540 万人以上死于COPD及其相关疾病［4-5］。

近年来，循证医学证据表明，中西医结合干预在COPD 稳定期管理及急性加重期防治中发挥优势，与单纯西医治疗相比，可降低圣乔治呼吸问卷（St.George′s respiratory questionnaire， SGRQ）评分、慢性阻塞性肺病评估试验（COPD assessment test，CAT）评分与中医证候评分，提高临床有效率、肺功能与6 分钟步行距离，减少住院时间与COPD急性发作频率［6-7］。

随着中医药防治作用日益受到重视，相关研究者的知识产权保护意识也逐渐加强［8］。因此，通过搜集中药复方治疗COPD 的专利信息，并采用数据挖掘技术对其组方规律进行探析，可弥补目前相关研究资料来源局限于期刊、硕博论文、古今医籍医案以及门诊/病房病例之不足［9］，进一步补充中医药干预COPD 的组方研究，推动中医复方专利保护制度的实施与完善，同时为临床治疗COPD提供启发与参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与筛选标准在中国知网专利数据库中以“慢性阻塞性肺疾病”“COPD”为关键词，检索并纳入自建库以来至2021 年2 月28 日治疗COPD 的中药复方专利，同时排除：1）根据专利名称及申请人/申请单位确定为重复申请者；2）含中药提取物或中西药物联用者；3）非内服用药物者；4）未明确中药复方所含成分者。

1.2 信息提取与数据处理提取专利名称、公开公告时间、申请单位及所属地区、主权项中的复方药物等信息，采用Excel软件构建《治疗COPD的中药复方专利信息表》。根据“十三五”规划教材《中药学（第十版）》规范药名，如仙灵脾规范为淫羊藿，七叶一枝花规范为重楼，枸杞规范为枸杞子，生地规范为生地黄，麦门冬规范为麦冬，苏子规范为紫苏子，山萸肉规范为山茱萸等。

1.3 数据审核与统计分析由双人对上述信息进行审核，在Excel 中对专利公开公告时间、申请者所属地区进行统计；根据古今医案云平台“医案采集”模版，将Excel表数据导入平台，由双人进行“标准化”审核后纳入“分析池”，通过“数据挖掘”模块对中药专利复方中的药物进行频次统计、关联分析、聚类分析和复杂网络分析。

2 结果

2.1 专利数量与公开时间共筛选出96 个治疗COPD的中药复方专利，自2000年起公开的专利数量基本呈平稳增长趋势，其中，2011 年、2015 年专利数量较前有明显增长，见图1。

2.2 不同地区公开专利数量全国26 个省份、自治区、直辖市均有相关中药复方专利公开，其中山东、河南、四川等地公开专利数量较多，见表1。

表1 治疗COPD中药复方专利所属地区分布

2.3 用药属性96个专利共涉及316味中药，总用药频次1340次，每首复方平均用药约14味。其中药物四气频次前5 位分别为温（368 次，27.46%）、平（253 次，18.88%）、微温（176 次，13.13%）、寒（171 次，12.76%）、微寒（162 次，12.09%），主要以温、平为主，微温、微寒、寒等次之。药物五味频次前4 位分别为甘（573 次，42.76%）、辛（509 次，37.99%）、苦（484 次，36.12%）、微苦（120 次，8.96%），以甘、辛味为主，苦、微苦等次之。药物归经频次前6 位分别为肺（743 次，55.45%）、脾（440 次，32.84%）、心（353 次，26.34%）、肝（320 次，23.88%）、胃（308 次，22.99%）、肾（285 次，21.27%）。归经以肺、脾经为主，心、肝、胃、肾经等次之。见图2。

图2 药物属性频次分布

2.4 高频用药情况治疗COPD 中药复方专利中出现频次≥10 次的药物共36 味，包括补虚药：黄芪、甘草、白术、当归、人参、麦冬、党参、淫羊藿、补骨脂、蛤蚧、红景天；理气药：陈皮；化痰止咳平喘药：半夏、苦杏仁、紫菀、桔梗、紫苏子、瓜蒌、桑白皮、浙贝母、川贝母、百部、葶苈子、白芥子；利水渗湿药：茯苓；解表药：麻黄、防风、细辛；收涩药：五味子；清热药：赤芍、黄芩、石膏；活血化瘀药：川芎、丹参；平肝熄风药：地龙；温里药：肉桂。见表2。

表2 中药复方专利治疗COPD高频用药分布

2.5 高频用药聚类分析对出现频次＞15 次的22种高频用药采用欧氏距离、最长距离法进行聚类分析，以圆形竖向聚类图形式展示，见图3。

图3 中药复方专利治疗COPD高频用药聚类分析

2.6 关联规则分析将复方中的药物进行关联规则分析，设置最小支持度为0.10，最小置信度为0.80，依次按照共现频次进行排序，保留共现频次≥14 次的关联药物。“半夏，陈皮→茯苓”的共现频次为17，表示“半夏、陈皮”与“茯苓”同时出现的复方共17 个；其置信度为0.95，表示“半夏、陈皮”出现时，“茯苓”出现的概率为0.95；其支持度为0.19，表示同时出现“半夏、陈皮”与“茯苓”的复方在所有复方中出现频率为0.19。其中，3种药物相关联者共7 项，4 种药物相关联者共5 项。见表3—4。

表3 3种药物关联规则分析

表4 4种药物关联规则分析

2.7 复杂网络分析对中药复方专利中的药物进行复杂网络分析，设置节点度为91，得到方药的核心组成主要由29 味中药组成，其功效以补肺健脾、理气化痰为主，兼顾疏风散邪、温肾纳气、益气养阴、活血通络等。见图4。

图4 中药专利复方治疗COPD复杂网络

3 讨论

中医学依据COPD 喘息气促、咳嗽咳痰、胸闷如塞、唇甲紫绀等临床表现，将其归于“肺胀”范畴，认为其是多种慢性肺系疾患反复发作，迁延不愈，导致肺气胀满，不能敛降的一种病证［10-13］。有研究发现，肺气虚、肺肾气虚、肺脾两虚、痰热壅肺、痰浊阻肺为其常见证候类型［14］。本病以肺气虚为本，随病情进展，可逐渐累及脾、肾、心，乃至多脏受损，形成虚实夹杂之证，具有肺气虚、肺脾两虚、肺肾气虚、肺虚痰浊、肺虚痰热、肺虚痰瘀的演变规律［15-17］。本研究结果提示，专利复方治疗COPD 的核心用药以补肺健脾、理气化痰为主，兼顾疏风散邪、温肾纳气、活血通络等法，体现中医扶正祛邪的治则，符合本病本虚标实的特点。

3.1 治疗首重补肺健脾、理气化痰肺胀者多因肺病迁延或年老体虚所致，专利复方药物以甘味之品为多，归经多属肺、脾经，甘可补益，反映复方多针对肺脾两虚之证而设。其中，以黄芪、甘草、茯苓、白术、人参、党参等为常用补肺健脾之品，“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”，聚类分析结果中，以黄芪、陈皮分别单独为一类，茯苓、白术、苦杏仁、甘草、半夏为一类，代表补益肺脾、理气化痰的核心治法。黄芩、瓜蒌、桔梗、紫苏子为一类，功擅化痰止咳，高频用药结果提示临床常依据寒热之性分别佐以陈皮、半夏、苦杏仁、百部、紫苏子、白芥子等温肺化痰，或贝母、桔梗、瓜蒌、桑白皮、葶苈子等以清热化痰。关联规则结果显示，“半夏-陈皮-茯苓-甘草”“白术-陈皮-茯苓”“白术-半夏-茯苓”“白术-陈皮-茯苓-黄芪”等为常用药物组合，体现培土生金在COPD 治疗中的重要作用。王仪雯等［13］研究发现茯苓、甘草、黄芪、杏仁、陈皮为现代中医临床治疗COPD 的常用药物，李国栋等［19］也指出，黄芪、甘草、白术为治疗COPD 的高频用药，且以补益药、化痰止咳平喘药为药物主要类别。另外，以补肺健脾、理气化痰为主要功效的经典名方六君子汤为专家针对COPD 肺脾两虚证患者的推荐用方［20］，Meta 分析［21］及临床研究［22-24］均表明其可安全有效地改善COPD 患者临床表现、减少急性加重发作频率，延缓患者肺功能下降。

3.2 用药兼顾疏风散邪、温肾纳气、益气养阴、活血通络六淫乘袭是诱发肺胀的重要因素。有医家指出，肺为娇脏，主皮毛，与外界相通，易受外邪侵袭［25］，且风为百病之长，善行数变，可引动伏痰，是急性加重期的重要证候要素［26］，因此，临床常依据风邪使用“风药”以解表祛风、调畅气机［27-28］。本研究纳入的中药复方专利中，辛味药的使用仅次于甘味药，辛者能行能散，且“地上淖泽，风之即干”，故高频用药中又有麻黄、防风，麻黄可宣肺平喘利水，防风能祛风胜湿止痉，切中“风邪犯肺，肺气失宣，气道挛急”的病机。

肺为气之主，肾为气之根，肺病日久，母病及子，肾摄纳无权，可见气短不续、动则益甚等症。临床研究表明，肺肾气虚、肺肾气阴两虚亦为COPD 患者的常见证候类型［29］，常对证施予平喘固本汤［30］、全真一气汤［31］、无比山药丸［32］、金匮肾气丸［33］、百令胶囊［34］等方药。本研究中高频使用的温肾纳气之品主要包括细辛、肉桂、淫羊藿、补骨脂、蛤蚧等；聚类分析结果显示，五味子、麦冬、党参归属一类，为生脉散的药物组成，适用于肺肾气阴两虚证。Meta 分析证据表明，在西医常规治疗基础上使用温阳化饮平喘之品［35］或生脉注射液［36］均可有效提高临床疗效，改善肺功能，减轻炎症反应，调节血气指标，并降低不良反应。

肺主治节，朝百脉，助心行血，肺气亏虚日久，治节失职，百脉不畅，加之痰浊滞气壅阻脉道，血停成瘀，形成痰瘀阻肺之证。有调查表明［37］，COPD危险窗期的病例特性为虚实夹杂并重，主要表现为痰浊、痰瘀阻肺等实证与气虚、气阴两虚等虚证相互兼夹，治疗当扶正、祛邪兼顾。本研究发现中药复方专利中高频使用的活血化瘀类药物主要包括当归、赤芍、川芎、地龙、丹参等，聚类分析结果显示，麻黄、紫菀、丹参、川芎、当归、人参、赤芍为一类，提示活血化瘀通络之品常与祛风宣肺、理气化痰、补肺益脾之品同用，与临床中使用血塞通胶囊［38］、补肺活血胶囊［39］、血府逐瘀汤［40］等方药祛邪而不伤正异曲同工。

综上所述，治疗COPD 的中药复方专利日益增多，但总体数量与临床、实验研究报道所用方剂数量相比仍偏少，相关研究者的知识产权保护意识尚有待进一步提升。本研究通过数据挖掘技术，对现有治疗COPD 的中药专利复方用药配伍规律进行探析，发现其用药基本遵循扶正祛邪的治则，以补肺健脾、理气化痰为主，兼顾疏风散邪、温肾纳气、益气养阴、活血通络等治法，临床需根据患者临床表现而详加辨证灵活遣方施药，以期为COPD 患者稳定期的管理与急性加重期的防治提供帮助。