卡瑞利珠单抗联合多西他赛、伊立替康及替吉奥治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌的疗效

马阳阳，徐珂佳，朱丛慧

平煤神马医疗集团总医院肿瘤内科，河南 平顶山 4670000

胃癌属于临床常见、多发的恶性肿瘤，发病机 制尚未明确，多数学者认为与遗传、免疫、环境等因素密切相关[1]。胃癌发病隐匿，早期无明显症状，易被患者忽视，约70%的胃癌患者确诊时已进展至中晚期，错失了最佳的手术治疗时机，只能通过化疗方式延长生存时间[2-3]。多西他赛、伊立替康、替吉奥为临床针对晚期胃癌患者常用的化疗药物，可有效杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤活性，但临床实际应用时发现，其对部分患者效果欠佳[4]。卡瑞利珠单抗属于程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）拮抗剂，能调控机体T 细胞活性，对多种晚期实体瘤产生持续的抑制效果[5]。但在多西他赛、伊立替康、替吉奥基础上，联合应用卡瑞利珠单抗辅助治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者的效果，目前临床相关报道较少，具有一定研究价值。基于此，本研究探讨卡瑞利珠单抗联合化疗在Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者中的应用价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年1 月至2021 年1 月平煤神马医疗集团总医院收治的Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者。纳入标准：①符合《食管癌和胃癌治疗指南》[6]中关于胃癌的诊断标准，经病理学检查证实为胃癌，临床分期为Ⅲb～Ⅳ期；②首次接受化疗，且可耐受；③卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥70 分；④生存期≥4 个月；⑤心电图、肝功能、血常规等检查均无异常；⑥临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②依从性差；③合并血液、免疫系统或严重器质性疾病；④过敏体质。依据纳入和排除标准，本研究共纳入104 例局部晚期胃癌患者，依据治疗方案的不同分为对照组和观察组，每组52 例，对照组患者给予多西他赛+伊立替康+替吉奥化疗，观察组患者在对照组基础上联合卡瑞利珠单抗治疗。两组患者性别、年龄、体重指数（body mass index，BMI）、临床分期、肿瘤部位、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体 力状况（performance status，PS）评分比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

对照组患者给予多西他赛+伊立替康+替吉奥化疗：第1 天，多西他赛75 mg/m2，静脉滴注；第2天，伊立替康75 mg/m2，静脉滴注；第3～16 天，替吉奥40 mg/m2口服，每天2 次。观察组患者在对照组基础上给予卡瑞利珠单抗治疗，多西他赛+伊立替康+替吉奥用药方法同对照组，第1 天，卡瑞利珠单抗200 mg，静脉滴注。21 天为1 个周期，两组患者均持续治疗3 个周期。

1.3 观察指标和评价标准

①治疗3 个周期后，对两组患者进行疗效评估[7]：完全缓解，靶病灶动脉期增强显影消失；部分缓解，靶病灶动脉期增强显影直径较化疗前缩小≥30%；疾病稳定，靶病灶动脉期增强显影直径较化疗前缩小﹤30%或增大﹤20%；疾病进展，靶病灶动脉期增强显影直径较化疗前增大≥20%，或出现新病灶。客观缓解率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。②治疗前、治疗3个周期后，抽取两组患者晨起空腹静脉血约4 ml，3500 r/min 离心15 min，离心半径8 cm，取血清，采用全自动生化分析仪（BS-220 型）以电化学发光法检测两组患者肿瘤标志物水平，包括糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、细胞角质蛋白19 片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）。③治疗前、治疗3 个周期后，抽取两组患者晨起空腹静脉血约4 ml，采用流式细胞分析仪（BD-FACBCalibu 型）检测两组患者免疫功能指标，包括CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+。④治疗前、治疗3 个周期后，抽取两组患者晨起空腹静脉血约4 ml，采用酶联免疫吸附法检测两组患者PD-1、程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）水平。⑤治疗后，采用电话、门诊等方法对两组患者进行为期1年的随访，随访时间截至2022年1月，比较两组患者的中位无进展生存期，无进展生存期指治疗开始至疾病进展或因任何原因死亡的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所有数据进行统计分析，计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；经Kolmogorov-Smirnov 检验呈正态分布、经Bartlett 方差齐性检验方差齐性的计量资料，以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；以P﹤0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组患者的客观缓解率为55.77%（29/52），高于对照组患者的34.62%（18/52），差异有统计学意义（χ2=4.697，P﹤0.05）。（表2）

表2 两组患者的临床疗效[n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）；治疗后，两组患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 免疫功能指标的比较

治疗前，两组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前和对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）；治疗后，对照组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+与本组治疗前比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。（表4）

表4 治疗前后两组患者免疫功能指标的比较

2.4 血清PD-1、PD-L1 水平的比较

治疗前，两组患者血清PD-1、PD-L1 水平比较，差异均无统计学意义（P﹥0.05）。治疗后，两组患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于本组治疗前，观察组患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。（表5）

表5 治疗前后两组患者血清PD-1、PD-L1 水平的比较

2.5 中位无进展生存期的比较

随访1 年，两组均无失访，观察组患者的中位无进展生存期为8（6，9）个月，明显长于对照组患者的5（4，7）个月，差异有统计学意义（U=7.628，P﹤0.01）。

3 讨论

中国胃癌的发病率较高，约占全部恶性肿瘤的16%，严重影响患者的生活质量[7-9]。临床针对晚期胃癌患者多采用多种药物联合化疗的方式治疗，常见药物如多西他赛、伊立替康、替吉奥等，其中多西他赛属于紫杉醇类药物，可促进微管聚集，抑制微管解离，破坏肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤效果；伊立替康可与拓扑异构酶Ⅰ-DNA 复合物结合，使DNA 单链断裂，并抑制RNA 合成；替吉奥属于新型氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，其主要成分替加氟能在机体中转化为5-氟尿嘧啶，从而发挥抗肿瘤作用。

临床实践发现，靶向治疗改善晚期胃癌患者预后的效果有限[10]，故寻找新的治疗模式对提高患者的预后有积极意义。免疫逃逸是恶性肿瘤发生发展的重要机制之一，免疫治疗逐渐引起了医学界广泛关注，晚期恶性肿瘤的治疗从化疗、靶向治疗逐渐迈入免疫治疗时代[11]。卡瑞利珠单抗属于PD-1单克隆抗体，可提高患者的免疫功能，发挥抗肿瘤效果。Zhou 等[12]研究发现，卡瑞利珠单抗辅助治疗肺癌患者，可延长患者的无进展生存期、总生存期。袁国盛等[13]研究发现，卡瑞利珠单抗辅助治疗肝细胞癌患者，可进一步提高疾病控制率。本研究结果显示，观察组患者的客观缓解率为55.77%，高于对照组患者的34.62%；观察组患者的中位无进展生存期为8 个月，明显长于对照组患者的5 个月。表明在多西他赛、伊立替康、替吉奥治疗的基础上，联合卡瑞利珠单抗辅助治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，可进一步提高客观缓解率，延长无进展生存期。

本研究结果显示，治疗3 个周期后，两组患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1 水平均低于本组治疗前，且观察组患者血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1水平均低于对照组。CA19-9、CEA、CYFRA21-1 均为常见肿瘤标志物，其中CEA 可促进肿瘤细胞存活及黏附分子的表达，改变机体肿瘤微环境；CA19-9 可参与肿瘤细胞的侵袭及转移；CYFRA21-1 是细胞角蛋白19 可溶性片段，当细胞恶变时，其水平异常升高，可参与肿瘤细胞增殖及转移，通过检测其水平变化，可为肿瘤的早期诊断、疗效评估、预后预测等提供参考[14]。本研究结果表明，卡瑞利珠单抗辅助治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者可有效降低血清CA19-9、CEA、CYFRA21-1水平，延缓病情进展。

有研究指出，PD-1/PD-L1 可在T 细胞、B 细胞中表达，激活PD-1 通路，抑制淋巴细胞活化及增殖，导致机体免疫功能发生紊乱[15]。因此，抑制PD-1 通路激活，对增强机体免疫应答能力有积极意义。本研究结果显示，治疗3 个周期后，观察组患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均高于本组治疗前和对照组；两组患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于本组治疗前，观察组患者血清PD-1、PD-L1 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P﹤0.05）。表明在多西他赛、伊立替康、替吉奥的基础上，联合卡瑞利珠单抗辅助治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者，可进一步降低血清PD-1、PD-L1 水平，提高免疫功能。这可能是因为卡瑞利珠单抗可与PD-1 靶向结合，从而阻断其与PD-L1 结合，诱导T 细胞活化，解除机体免疫抑制，提高对肿瘤细胞的杀灭能力，达到抗肿瘤目的。但本研究未进行基因检测，可作为后期研究重点进行深入分析。

综上所述，在多西他赛、伊立替康、替吉奥的基础上，联合卡瑞利珠单抗辅助治疗Ⅲ～Ⅳ期胃癌患者疗效显著，可进一步降低肿瘤标志物和PD-1、PD-L1 水平，提高免疫功能，延长无进展生存期。