支气管扩张症铜绿假单胞菌感染的研究进展

李婷红，李 文

（1.广东医科大学第一临床医学院，广东 湛江 524023；2.广东医科大学附属医院呼吸与危重症医学科，广东 湛江 524002）

支气管扩张症是一种以支气管永久性扩张为特征的炎症性肺疾病，其临床表现为持续性咳嗽、咳脓性痰和（或）间断咯血等[1]。由于反复发生呼吸道感染，造成患者的肺组织、肺功能不断受到伤害，加重患者及社会的经济负担，并严重影响患者的生活质量。然而目前医护人员及社会对支气管扩张症的重视程度远远不如慢性阻塞性肺疾病和支气管哮喘。支气管黏膜纤毛清除功能损伤、气道分泌物潴留可导致气道慢性细菌定植，细菌引起炎症反应，又进一步导致气道炎症和气道结构损伤，如此反复，最终致使支气管永久性病理扩张。铜绿假单胞菌是支气管扩张症急性加重期患者的常见病原菌之一，目前对于铜绿假单胞菌如何影响支气管扩张症疾病进展的研究较少。在本文中，笔者就目前支气管扩张症铜绿假单胞菌感染的最新研究进展进行综述。

1 相关流行病学史

近年来，支气管扩张症的发病率、患病率呈逐年上升的趋势。一项针对英国人群的研究发现，2004年至2013 年期间，女性支气管扩张症的总发病率从21% 上升到35%，男性支气管扩张症的总发病率从18% 上升到26%[2]。2012 年的一项针对西班牙人群的研究发现，支气管扩张症的发病率约为48.1/10 万[3]。我国目前对于支气管扩张症的大规模研究很少，2013年发表的一项针对全国7 个省市城区≥40 岁人群的问卷调查和肺功能检测研究显示，1.2% (135/10 811)的≥40 岁居民曾患有支气管扩张症, 其中男性患病率为1.5% (65/4382), 女性患病率为1.1%(70/6429), 研究认为支气管扩张症的患病风险会随年龄的增加而增高[4]。支气管扩张症急性加重期感染病原最常见的是革兰阴性杆菌，包括铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、沙门氏菌等，其中又以铜绿假单胞菌最多见。田欣伦等[5]研究发现，铜绿假单胞菌为支气管扩张症患者最常见的呼吸道病原菌( 占所有病原菌的70.6%)。美国支气管扩张症和非结核分枝杆菌（NTM）研究注册中心的研究中发现有25.4% 的支气管扩张症患者存在铜绿假单胞菌感染[6]。为了更好地管理支气管扩张症，我们需要对支气管扩张症铜绿假单胞菌感染予以重视，进行更加规范的治疗。

2 铜绿假单胞菌对支气管扩张症患者的临床影响

铜 绿 假 单 胞 菌（Pseudomonas aeruginosa，P.aeruginosa，PA）是临床常见的革兰阴性杆菌，在自然界广泛分布，可从人体皮肤表面分离得到，还可污染医疗器械甚至消毒液，具有易定植、易变异和多耐药的特点，是支气管扩张症感染的主要病原菌之一[7]。

铜绿假单胞菌可在病情稳定和病情加重患者的体内检测到，但此病原菌的存在与患者未来病情加重的风险有关。目前常用的多种评估支气管扩张严重程度的评分体系，如支气管扩张严重程度指数(BSI)[8]、FACED 评分〔评价指标包括1 秒用力呼气量预测百分比(F)、年龄(A)、有无铜绿假单胞菌慢性定植(C)、影像受累叶数(E)和呼吸困难(D)〕和最新的E-FACED评分[9]均将铜绿假单胞菌的定植作为评估指标，临床普遍认为其是支气管扩张症疾病进展的危险因素。目前对于铜绿假单胞菌对支气管扩张症的具体影响尚未完全明确。但国内外的多项研究已经表明，铜绿假单胞菌与支气管扩张症严重程度的增加（包括住院治疗）和肺功能显著下降有关。

我国研究者对中国西南部的2019 名支气管扩张症患者进行研究，一共有244 例（19.8%）患者的痰中分离出铜绿假单胞菌，其中有188 名患者在16（1 ～36）个月的随访期内死亡。与没有铜绿假单胞菌感染的患者相比，铜绿假单胞菌感染患者的病程更长，肺功能更差，肺叶受累更多，病情（BSI分期）更严重。研究中观察到了铜绿假单胞菌对频繁住院的独立影响，但对死亡率和频繁恶化没有影响。中危或高危合并症增加了死亡风险〔风险比（HR） 1.93，95%（置信区间）CI 1.26 ～2.95〕，铜绿假单胞菌的存在放大了这种影响（HR 2.11，95%CI 1.28 ～3.48）[10]。另外一项针对欧洲和以色列的2596 例支气管扩张症慢性铜绿假单胞菌感染患者的研究发现，铜绿假单胞菌与较高的死亡率相关（HR 2.02，95% CI 1.53 ～2.66，P＜0.0001）， 但 在 多变量分析中未发现对死亡率的独立影响（HR 0.98，95%CI 0.70 ～1.36，P=0.89），铜绿假单胞菌仅在频繁加重（每年两次或两次以上）的患者中与死亡率增加独立相关（HR 2.03，95% CI 1.36 ～3.03，P=0.001）。在多变量线性回归分析中发现与生活质量较差独立相关（95%CI 2.93 ～12.00，P=0.001）[11]，这说明支气管扩张症患者的死亡是多因素、多方面影响的，但铜绿假单胞菌对支气管扩张症患者预后的负面影响是没有争议的。

铜绿假单胞菌感染可以显著影响支气管扩张症患者的肺功能。我国一项对稳态支气管扩张症患者的分析发现铜绿假单胞菌组的FEV1/FVC 比值和痰量分别低于非铜绿假单胞菌组(P＜0.005) 和高于非铜绿假单胞菌组(P＜0.0001)。FEV1/FVC 比值( ＜60%) 和痰量( ＞5 级) 与铜绿假单胞菌痰液分离阳性独立相关，优势比为3.1(CI 1.2 ～8.4，P＜0.01) 和4.7 (CI 1.6 ～ 13.3，P＜0.001)[12]。Martinez-García 等[13]对849 名支气管扩张症患者每年至少进行2 次肺功能测定（随访1 ～4 年）发现，铜绿假单胞菌慢性支气管感染患者的FEV1年下降更快〔-1.37%（52.1 mL）vs -0.37%（-24.6 mL），P＜0.001〕， 其 年 龄更大，前一年加重次数更多，基线FEV1值更高。研究表明，铜绿假单胞菌感染同时也可以增加患者再次住院的风险，香港玛丽医院的一项横断面研究纳入了350 名非囊性纤维化支气管扩张症患者，发现铜绿假单胞菌定植患者的肺部受累范围更广，病情加重（需要住院治疗）的风险更高，调整后的OR 分别为2.445（95%CI =1.283 ～4.657，P=0.007）和2.745（95%CI =1.012 ～7.449，P=0.047）[14]。

3 支气管扩张症铜绿假单胞菌感染的治疗

治疗支气管扩张症的重点是针对病因治疗，同时维持或改善肺功能，减少合并症、减少病情加重，以提高生活质量。目前国内外的文献报道均指出，支气管扩张症病情加重与炎症因子IL-17a、IL-6 和IL-8的持续升高有关，这一现象在铜绿假单胞菌存在时会进一步加剧[15]。快速有效的急性加重管理对于进一步限制肺损伤和降低复发风险非常重要。

3.1 物理治疗

有研究表明，铜绿假单胞菌感染患者更加容易出现脓痰，这可能与铜绿假单胞菌定植导致气道反复发生感染，黏液分泌物增多有关。因此，针对铜绿假单胞菌感染的患者，我们需要加强呼吸道的管理。气道廓清治疗（airway clearance techniques，ACT）可以减少气道内的分泌物，促进咳痰，改善气道阻力，提高通气频率，维持或改善运动耐力。目前常用的气道廓清技术包括主动循环呼吸技术（active cycling breathing technique，ACBT）、自主或体位引流、胸部叩击振动、振荡PEP 等。目前也有研究者在探索使用支气管镜进行镜下气道廓清治疗的可行性。英国胸科学会（BTS）指南推荐使用ACBT、振荡呼气正压、用力呼气技术、呼气正压技术、胸部叩击振动等，这跟我国成人支气管扩张症诊治专家共识是一致的。对于无体位引流禁忌者，可结合重力辅助体位引流以增强气道廓清效果。在设计体位引流方案时，应根据胸部 CT 检查确定感染病变的位置和范围，指导患者选择合适的引流姿势，以获得最佳的引流效果[7]。如果其他技术无效或患者不能接受，则考虑将自体引流、呼气正压、高频胸壁振荡和肺内叩诊通气作为替代气道清除技术。应用频率和持续时间应因人而异，BTS指南和我国成人支气管扩张症诊治专家共识推荐每次至少进行10 分钟的气道清除（最多 30 分钟），同时应定期进行疗效评估。但目前对于气道清除技术在不同严重程度支气管扩张症治疗中应用的有效性还不是很明确，需要通过随机对照试验来评估相关影响[16-17]。

3.2 黏液溶解剂的使用

黏液溶解剂被认为是气道清除物理治疗的辅助剂。国内学者在研究中对161 名支气管扩张症患者使用N- 乙酰半胱氨酸（600 mg/ 次，2 次/d）进行治疗，然后进行12 个月的随访。结果显示，试验组的急性加重发生率明显低于对照组，且24 小时的痰量较少，不良反应较少[18]。但对于存在铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症患者，黏液溶解治疗的真正益处仍然存在不确定性，因为现有的研究未能充分证明使用黏液溶解剂可以显著降低支气管扩张症的急性发作频率和/或改善肺功能[19]。

3.3 抗菌药物治疗

治疗支气管扩张症时对于铜绿假单胞菌的处理主要分为三种情形：首次感染、急性加重期感染、慢性感染。

3.3.1 首次感染 BTS 支气管扩张症指南和欧洲呼吸学会（European Respiratory Society， ERS）发布的支气管扩张症指南均推荐对存在慢性铜绿假单胞菌感染或定植（首次感染）的支气管扩张症患者予以铜绿假单胞菌的清除治疗[17，20]。西班牙的一项前瞻性队列研究发现接受吸入黏菌素治疗的 67 名 NCFB 患者治疗后3 个月、6 个月、9 个月、12 个月的痰液中铜绿假单胞菌（首次感染）的根除率分别为61.2%、50.7%、43.3% 和40.3%。使用黏菌素治疗1 年后的病情急性加重次数比前一年显著减少（P＜0.001）[20]，说明清除铜绿假单胞菌可以起到减少患者急性加重次数的作用。目前对于首次感染铜绿假单胞菌的支气管扩张症患者，我国成人支气管扩张症诊治专家共识推荐在治疗的起始2 周使用环丙沙星（500 mg/ 次，2次/d）口服或氨基糖苷类药物联合β- 内酰胺类药物静脉给药，继而进行4 ～12 周的妥布霉素或多黏菌素类药物吸入治疗。对于非首次感染铜绿假单胞菌的患者，不主张进行病原体清除治疗[7,16]。

3.3.2 急性加重期感染 BTS 指南将需要进行抗生素治疗的支气管扩张症加重定义为急性加重（通常持续数天），其具有以下所有3 个特征：（1）痰量增加或黏度改变；（2）痰液脓性增加；（3）症状恶化（咳嗽、喘息、呼吸困难）或全身不适[17]。当支气管扩张症出现急性加重时，首先应予以经验性抗生素治疗，通常以既往痰培养结果为临床指导。在经验性抗菌治疗的同时送检痰培养加药敏试验。对于中重度患者的经验性用药，建议选用具有抗假单胞菌活性的抗菌药物，在痰培养及药敏试验结果出来后或患者出现不良反应时，应及时调整抗菌药物治疗方案。对于正处于支气管扩张症急性加重期的患者，ERS 支气管扩张症指南建议给予大环内酯类药物治疗14 d[20]。BTS 指南建议口服环丙沙星 14 d，剂量为每次500 mg 或 750 mg，每日两次[17]。

3.3.3 慢性感染 慢性假单胞菌感染的定义是在≥6 个月的时间内至少出现3 次相关痰培养阳性。慢性铜绿假单胞菌感染患者是否开始进行长期抗生素治疗通常取决于相关症状负担。目前认为，接受最佳治疗（如物理治疗和促进咳痰的治疗）的患者，如果症状持续明显，包括频繁加重、大量咳痰、脓痰增多、肺功能差和疲劳，应考虑进行长期抗生素治疗。其他关键考虑因素包括住院情况、年龄、炎症标志物和患者的整体健康状况不佳。BTS 和ERS 指南[17，20]都建议慢性铜绿假单胞菌感染的患者进行黏菌素或庆大霉素吸入治疗，因为它们对支气管扩张的进展有良好的疗效。大环内酯类药物因为存在潜在的心血管危害及可能出现耐药性，目前只推荐作为一线药物的替代选择。目前我国尚无吸入剂型抗生素上市，临床上可以酌情考虑使用静脉针剂进行相关雾化吸入治疗，例如妥布霉素、多黏菌素B/E、阿米卡星针剂等[16]。

3.4 其他治疗

随着对抗生素耐药性的日益普遍，针对铜绿假单胞菌的其他治疗方法被广泛研究。一项研究报告了为慢性感染铜绿假单胞菌的小鼠模型使用噬菌体可以有效减少小鼠肺部的细菌数量，证明了噬菌体疗法可能是相关慢性呼吸道感染的有效治疗方法[21-22]。另一项研究提示脂肪组织来源的间充质干细胞可通过抑制铜绿假单胞菌肺炎小鼠模型体内前列腺素E2的产生来改善巨噬细胞的吞噬作用和杀菌特性，从而减轻模型小鼠的肺部感染[23]。

4 小结

支气管扩张症是临床常见病, 铜绿假单胞菌是引起相关急性和/ 或慢性气道感染的主要病原体。支气管扩张症患者存在铜绿假单胞菌感染与几种重要的临床表现密切相关，包括气道炎症加重、住院风险升高、急性加重次数增多、肺功能下降。根除铜绿假单胞菌可以预防不良临床后果和/ 或疾病进展。但目前对抗生素使用的最佳剂量、频率及持续时间仍不清楚，需要通过更多的临床对照试验来探究。