精蛋白生物合成人胰岛素(预混30R)诱发外源性胰岛素抗体综合征1例

胡 杰，李海僖，赵 俊

(1.贵州省安顺市人民医院药剂科,贵州 安顺 561000 ；2.青岛市中心医院药学部，山东 青岛 266000 ；3.青岛大学附属医院药学部，山东 青岛 266000)

Berson 和Yalow 首先报告了一例由外源性胰岛素诱发胰岛素抗体阳性的病例，目前这种胰岛素抗体异常疾病已被命名为外源性胰岛素抗体综合征。随着胰岛素制剂的更新迭代, 重组人胰岛素和胰岛素类似物在氨基酸序列上克服了免疫原性较强的缺陷, 并逐步替代动物胰岛素在临床上广泛使用, 相关胰岛素抗体产生的情况得到改善。但近年来仍有零星的相关个案报道, 主要集中在亚洲国家。研究表明，外源性胰岛素的作用可能会引发机体产生胰岛素抗体，这将导致胰岛素的药物代谢动力学、药效学和生物利用度发生显著变化，从而引发胰岛素抵抗、血糖控制不佳等临床症状。本文主要是探讨一种预混人胰岛素（诺和灵30R）引起的外源性胰岛素抗体综合征（EIAS），以及其对病人的影响，旨在提高对此类疾病的认识、探讨含鱼精蛋白的重组人胰岛素产生免疫原性的可能机制。

1 临床资料

患者女,64 岁, 因“血糖升高9 年, 控制不佳3月”于2020 年5 月25 日入院。2011 年，患者被诊断为“2 型糖尿病”，因此使用诺和诺德( 中国) 医药公司生产的精卵白合成人胰岛素注射液（诺和灵30R）（3 mL:300 U）进行降血糖治疗，每天早14 U、晚14 U，于餐前皮下注射，血糖控制可。2013 年患者为行白内障手术,于本院住院治疗,治疗期间测糖化血红蛋白(HbA1c)6.5%,随机血糖7.25 mmol/L,给予诺和灵30R 早20 U、午20 U、晚20 U 降糖,出院后继续进行上述胰岛素治疗,不规律监测血糖,并根据血糖值自行调整胰岛素剂量。近3 个月来，病人血糖波动明显，夜间经常出现大汗、心慌、乏力伴眩晕等低血糖现象，血糖最低可达2.9 mmoL/L；立即补给碳水化合物（如糖块、饼干等）后半小时,以上不适症状好转。既往子宫切除手术史15 年,垂体瘤手术史8 年,白内障手术史7 年,高血压史3 个月。否认Graves 病、桥本氏病、系统性红斑狼疮或类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的病史。否认甲巯咪唑、谷胱甘肽、硫辛酸和卡托普利等巯基药物治疗史,否认药物过敏史,否认饮酒史。查体结果显示：身高160 cm，体重75 kg，体重指数29.29 kg/m2，体温36.2℃，脉搏72 次/分，甲状腺未见肿大，双侧肢体无水肿，脚背动脉搏动减少，双侧无明显异常膝、跟腱反射,四肢末梢浅感觉减退。实验室检查:甲状腺功能、性腺功能、皮质醇功能、肝功能、心肌酶、血脂无异常,HbA1c 6.8%,谷氨酸脱羧酶抗体6.35 U/mL(阴性),胰岛素抗体55.29 U/mL(阳性),胰岛素激发试验中C-肽测定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：2.52 ng/mL-2.86 ng/mL-3.20 ng/mL-4.29 ng/mL-5.48ng/mL,胰岛素测定(0 分-30 分-60 分-120 分-180分)：161 μU/mL-173 μU/mL-184 μU/mL-202 μU/mL-214 μU/mL。住院当天患者随机血糖3.9 mmol/L,立即补充碳水化合物,半小时后复测血糖4.6 mmol/L。根据患者长期使用外源性胰岛素可能导致胰岛素抗体的产生，临床药师建议将患者的用药方案调整为二甲双胍每日500 mg tid、阿卡波糖50 mg tid 和利拉鲁肽0.6 mg qd，以达到最佳的治疗效果。经过调整降糖方案，患者的血糖水平得到了有效控制，空腹血糖水平在5.0 ～6.4 mmol/L 之间，餐后2 小时血糖水平也得到了有效控制（在6.3 ～8.8 mmol/L 之间）。

2 讨论

EIAS 是指糖尿病患者在使用外源性胰岛素后产生相应的胰岛素抗体(insulin antibody,IAb), 引起胰岛素药代动力学和药效学的改变, 出现以高胰岛素血症或/ 和低血糖为特征的疾病[1]。胰岛素自身免疫综合征（IAS）是一种由机体内自身分泌的胰岛素诱导的免疫反应，其特征是反复出现严重的低血糖症状[2-3]。

IAb 与胰岛素自身抗体(insulin autoantibody,IAA)可因识别胰岛素多肽链的不同抗原决定簇而表现出不同的亲和力与结合力。IAS 患者血清中的IAA 以与自身胰岛素大量结合的状态存在, 其对胰岛素的亲和力较高、结合力较低, 患者多表现为难以控制的高血糖和严重低血糖, 且低血糖发作时间不可预测、无规律可循。

由外源性胰岛素诱导产生的IAb 通常具有较低亲和力和较高结合力, 白天外源性补充的大量胰岛素与IAb 结合, 可引起明显的胰岛素抵抗, 引发高胰岛素血症；夜间游离胰岛素减少, 胰岛素抗原抗体复合物解离,可促使低血糖的发生。由于IAb 高结合力的特性,使得解离常数右移, 以至于解离的胰岛素不易引起严重低血糖[4]。

EIAS 的主要特征为:（1）血中IAb 阳性；（2）胰岛素的免疫活性显著增强；（3）C 肽的浓度远低于胰岛素，导致胰岛素和C 肽之间出现分离现象[5]。诊断EIAS 需要进行IAb 检测，目前国内主要采用放射结合检测法来检测胰岛素相关抗体，但这种方法无法准确识别出抗体类型，因此需要进一步地研究和改进，以更好地诊断EIAS。在拟诊EIAS 时, 需排除IAA 因素。IAA 是β 细胞自身免疫疾病的标志物, 可用于诊断1 型糖尿病或IAS。研究显示，IAS 与多种免疫病变有关，其中包含Graves 病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症以及抗中性粒细胞相关肾小球肾炎等[6-8], 我国的IAS 患者以合并Graves 病较为常见。近年来，多种含巯基新药被证实与IAS 疾病相关，其中包含甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、青霉胺、谷胱甘肽、卡托普利和α- 硫辛酸等，它们可以有效地改善患者的症状，但可能会引发更严重的疾病。

本例患者已有9 年的胰岛素治疗史，目前仅使用诺和灵30R。此药也称为精蛋白质合成人胰岛素注射液（30R），主要成分是30% 可溶性中性胰岛素和70% 低精蛋白锌胰岛素，具有良好的疗效和安全性。其中包括生物合成人胰岛素、鱼精蛋白和氯化锌。鱼精蛋白是从鲑鱼、鲱鱼等鱼类精子中提取出的一类强阳离子、富含精氨酸的混合蛋白。鱼精蛋白和胰岛素在人类体液中可形成棒状晶体，这种晶体具有正负电荷，使得它们的溶解度较低，从而可延迟释放, 延长作用时间[9]。鱼精蛋白因其具有良好的药物活性, 能够发挥较好的药效, 在临床上获得了广泛的应用, 但其引起的不良反应却不容忽视。有研究指出，鱼精蛋白的副作用可以分为以下几类: Ⅰ类是药源性组胺释放导致的低血压；Ⅱ类是鱼精蛋白抗体IgE 介导的过敏反应；Ⅲ类是血栓素释放引起的肺动脉高压。其中, Ⅱ类反应主要是抗鱼精蛋白抗体的免疫反应, 大多发生在长期使用含鱼精蛋白胰岛素的糖尿病患者中。鱼精蛋白是一类复杂的蛋白质，其分子量比人胰岛素大得多，但它具有较强的免疫原性。糖尿病患者长期服用含有鱼精蛋白的胰岛素可以有效地改善病情，从而达到治疗糖尿病的目的。但反复接触抗原,极易诱导机体产生抗鱼精蛋白抗体。对于2 型糖尿病患者，如果胰岛β 细胞仍能产生部分胰岛素，则应停止外源性胰岛素治疗，而改用口服降糖药物或皮下注射GLP-1 受体激动药，以有效控制血糖水平，达到改善病情的目的。对于胰岛素绝对缺乏的2 型糖尿病患者或1 型糖尿病患者, 诊断为EIAS 后需要更换胰岛素类型, 外源性胰岛素的补充在其降糖方案中仍然是不可或缺的。因此, 各种外源性胰岛素诱导IAb产生情况的差异还需要进一步研究, 以期为临床上更换胰岛素提供理论支撑。