45例自身免疫性肝病患者联合青蒿琥酯片治疗后临床观察分析

罗纯 艾香英 刘领弟 贾士杰 林路平 谢敏

自身免疫性肝病（Autoimmune liver disease，AILD）属于肝病科少见病（患病率小于50/10 万人），是一组与自身免疫异常有关的疾病，其包括自身免疫性肝炎（Autoimmune hepatitis，AIH）、原发性胆汁性肝硬化（Primary biliarycirrhosis，PBC）和原发性硬化性胆管炎（Primarysclerosing cholangitis，PSC）以及这三种疾病中任两者之间的综合征（Overlapsydrome）［1］，上述疾病均可发展至终末期肝病。目前对于自身免疫性肝病的治疗进展：免疫抑制剂是治疗AIH 的首选药物，PBC 的治疗唯一经多项临床试验证明对本病有效的药物治疗为熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic Acid，UDCA）［2］。无论是免疫抑制治疗还是UDCA 治疗，均面临着药物不良反应和应答不佳的局面。中医药具有疗效佳、副作用相对少的优点。本文回顾性分析广州医科大学附属市八医院肝病科45 例使用青蒿琥酯片治疗自身免疫性肝病患者的临床特征、治疗效果等资料，报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料收集2020 年7 月-2022 年12 月期间在广州医科大学附属市八医院住院治疗的AILD 患者。本研究通过广州医科大学附属市八医院伦理委员会批准（20130863）。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准AIH 的诊断标准参照1999 年国际自身免疫性肝炎小组制定的计分系统和2008 年制定的简化诊断计分系统［2］；PBC 的诊断符合2000 年美国肝病学会有关PBC 诊断指南标准［3］；谷丙转氨酶（Glutamic-pyruvic transaminaseALT）、谷草转氨酶（Glutamic oxaloacetic transaminaseAST）、碱 性 磷 酸 酶（Alkaline phosphatase ALP）、γ- 谷氨酰转肽酶（γ- Glutamyl transpeptidase GGT）、总 胆 红 素（Total bilirubin，TBIL）等指标明显升高为主的肝功能指标异常，抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗sp-100、抗gp-210、抗LC-1 和免疫球蛋白IgM、IgG 作为评估自身免疫性肝病的主要抗体和免疫球蛋白，重叠综合征的诊断符合Chazouillères 意见［4］。所有研究对象既往均未接受免疫抑制等相关治疗，并自愿签署知情同意书。排除标准：（1）除外合并甲、丙、乙、丁、戊型肝炎和嗜肝病毒性肝炎（EB 病毒，巨细胞病毒）及人类免疫缺陷病毒感染；（2）除外合并酒精性肝病、肝豆状核变性等其他肝病；（3）既往曾用任何免疫抑制药物。

1.3 研究方法（1）治疗方法：①15 例自身免疫性肝病患者给与西医基本治疗：炎症活跃者，予糖皮质激素1 mg/kg/天，每周5-10 mg 逐步减量至5-7.5 mg/天维持量治疗；胆汁淤积严重者，予UDCA15 mg/kg/天；当炎症及胆汁淤积均严重时，糖皮质激素联合UDCA 同时使用。②干预措施：15 例AIH、15 例PBC 和15 例重叠综合征患者在西医基础治疗基础上联合青蒿琥酯片口服，50 mg/次，2次/日。（2）检测方法检测使用全自动生化分析仪检测血生化指标；采用间接免疫荧光法和免疫印迹法检测自身抗体；采用ELISA 法检测免疫球蛋白。肝组织学诊断由广州医科大学附属市八医院病理室完成。参照2000 年西安全国病毒性肝炎和肝病学术会议修订的标准，肝组织炎症活动度分为0-4 级（G0-G4），纤维化程度分为0～4 期（S0-S4）。

1.4 疗效判定主要疗效指标：肝功能指标；次要疗效指标：免疫球蛋白指标，肝脾彩超等对比的统计学检验结果评定。

1.5 统计学方法采用SPSS 19.0 统计软件进行数据分析。单因素分析：针对定性数据应用卡方检验；对定量数据中独立、正态分布的选择t检验，P＜0.05 为差别有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料45 例AILD 患者平均年龄为（42.40±13.2）岁，性别比为女/男=6.8/1，性别比较P＜0.05，差异有统计学意义；15 例AIH 和15 例PBC及15 例重叠综合症患者平均年龄分别为（42.40±11.20）岁、（48.40±15.20）岁和（39.40±13.20）岁，年龄比较P＞0.05，差异无统计学意义。

2.2 临床和肝组织病理学特征（免疫球蛋白变化）临床具体肝功能指标和免疫球蛋白指标平均数如图表1。45 例自身免疫性肝病患者中有35例完成了肝组织病理活检，具体分布见表2，典型病理图1。

表1 自身免疫性肝病患者肝功能和免疫球蛋白（±s）的变化

表1 自身免疫性肝病患者肝功能和免疫球蛋白（±s）的变化

AIH PBC Overlap例数15 11 4 IgG（g/L）23.43 20.40 27.25 IgM（g/L）4.30 7.14 4.18 ALT（U/L）423.2 131.47 446.5 AST（U/L）397.28 163.28 429.5 ALP（U/L）272.28 414.85 265.5 GGT（U/L）299 367.79 192 TBIL（umol/L）89.50 150.41 105.94

2.3 特异自身抗体检测情况45 例均完成了抗 体检测，具体抗体检测结果分布见表3。

表2 35 例自身免疫性肝病患者肝组织病理结果分布情况（例）

2.4 临床疗效45 例自身免疫性肝病患者，15 例AIH、15 例PBC 和15 例重叠综合征患者经联合青蒿琥酯片后，总有效率分别为86.7%、80.0%和93.3%；多数患者在治疗2-4 周见效，具体临床症状及实验室检查改善程度见表4 和5。

图1 HP 染色：肝细胞部分肿胀，较多气球样变性，小叶内大量点灶状坏死。汇管区明显扩大，多处桥状坏死，坏死区可见多个腺泡状肝细胞团，呈花环样改变，并融合为亚小叶坏死，重度界面炎。银染、Masson 染色：汇管区明显纤维化，可见大小不等的结节形成。

表3 自身免疫性肝病患者检测自身抗体阳性结果分布例数（例）

表4 45 例自身免疫性肝病患者治疗后症状改善情况

表5 45 例自身免疫性肝病患者治疗后肝功能和免疫球蛋白改善情况

2.5 不良反应联合青蒿琥酯片治疗前后三组的肝肾功能等方面的实验室检查均未出现有临床意义的异常，出现3 例（15%）疑似药物反应，其中口眼干、便秘2 例，皮肤瘙痒1 例，未减药或停药青蒿琥酯片，对症处理后症状逐渐消失。

3 讨 论

自身免疫性肝病是一类异常免疫攻击肝细胞和/或胆管上皮细胞引起的慢性炎症性疾病。AIH是一种多致病原性疾病，天然免疫耐受被打破，发生对自身抗原的免疫应答，导致肝内进行性炎症坏死和纤维化［5］。随着青蒿素抗疟机制的深入研究，发现青蒿素类药物在自身免疫性疾病、感染性疾病等非疟疾疾病中发挥药理作用［5-6］。

本临床研究中，在给与西医基础治疗上联合青蒿琥酯片，可有效改善自身免疫性肝病患者不适症状，肝功能也获得改善，治疗24 周诱导缓解率高接近75%，IgG 的改善率为60.7%、IgM 的改善率为46.2%，且治疗过程中并未出现严重不良反应而导致停药。

青蒿素类药物除具有抗疟、抗炎抗癌等药理作用外，在肺间质纤维化、缺血再灌注损伤等疾病中也有保护作用，并具有价格低、不良反应少等优点［7］。下一步拟进一步在动物实验或扩大样本量以获取更多的临床数据，为特别是一线治疗应答欠佳的患者改善生物化学指标甚至临床预后提高潜在治疗方案。