中药防治糖尿病肾病实验研究进展

朱栎娟，杨 杰，闻晓东*，周 珂

（1中国药科大学中药学院，天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 211198；2湖南中医药大学第二附属医院肾病内分泌科，长沙 410005）

糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病常见的微血管并发症之一，糖尿病肾病发病隐匿，进展迅速，机制复杂。是由高血糖状态下导致的氧化应激反应、代谢异常以及肾脏血流量动力学改变。主要特征是肾小球系膜扩张、肾小管间质纤维化、肾小球基底膜增厚和肾小球高滤过伴微量白蛋白尿。持续性蛋白尿和肾小球滤过率降低逐渐导致终末期肾病。且糖尿病相关肾病见于约40%的2型糖尿病患者[1]。糖尿病并发肾病患者死亡风险明显高于不并发肾病者，严重影响患者的生活质量，并带来巨大的经济和社会负担。因此研究开发有效防治糖尿病及其并发肾脏疾病的药物是目前医学界亟待解决的问题之一。中医药具有多成分，多途径，多靶点的特点，发挥标本兼治、辨证论治的整体疗效，从而在治疗糖尿病以及其并发症等方面表现明显优势。以下就中西医对DKD的认识、中药成分、药对、中药复方3个方面对中药在DKD治疗中的最新进展作一综述。

1 中医学对DKD的认识

在中医理论体系中，DKD 并无特定的病名称谓，而是根据患者临床表现归属于中医学中的消渴病范畴，“消渴”一词首见于《素问·奇病论篇》，“肥者，令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴。”文中指出消渴是饮食不节，脾胃失运化的结果。《金匮要略》设专篇讨论，最早提出了治疗方药。《圣济总录》载“消渴病久，肾气受伤，肾主水，肾气虚惫，气化失常，开阖不利，水液聚于体内而出现水肿。”文中指出消渴病是肾气不足，气化功能失常，津液聚集出现水肿的疾病。《素问·举痛论篇》载“百病皆生于气”，认为气是导致疾病的关键因素。后世医家对消渴病的病因病机认识也不尽相同。徐财彬等[2]认为气虚血瘀是导致DKD 发病的重要病机。周莹等[3]总结出DKD是以“虚、痰、瘀、毒”为病机，认为脾肾虚弱、痰瘀阻滞、毒损肾络为糖尿病肾病的发病的病因。周仲瑛教授认为DKD 的主要病位在肾，涉及到多个脏腑和经络，表现为本虚标实的症状，肝肾不足为本，瘀、湿、燥、痰、热为标[4]。张大宁教授提出“肾虚血瘀论”，并以“补肾活血”为DKD 的治则[5]。陈伯平医师认为DKD 的主要病机是“肝郁脾虚、肾虚瘀阻”，并认为分早、中、晚期论治[6]。总地来说，气阴两虚、脾肾亏虚是DKD 的发病之本，内热、瘀血、痰浊互结。临床上对糖尿病肾病的治疗主要是补脾肾，兼益气、活血、除湿、解毒之法。

2 DKD的发病机制

迄今为止，DKD 的发病机制仍未阐明。但已知肾脏损伤与糖尿病进程是相互关联的（图1）。DKD 是代谢紊乱、血流动力学改变、炎症及纤维化过程等多种因素共同推动的结果，目前研究表明，其发病机制与肾小球血流动力学障碍、炎症和纤维化、饮食和肠道微生物的改变、遗传易感性和表观遗传修饰等多种因素有关[7]，这些紊乱引发下游效应导致促炎和促纤维化介质的释放，引起细胞外基质扩张、细胞肥大和增殖等病理改变，最终造成肾小球及肾小管的器质性病变。

图1 糖尿病肾病（DKD）的发病机制

2.1 肾小球血流动力学障碍

肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）的过度激活会导致进行性肾损伤[8]，高葡萄糖（high glucose, HG）环境下，激活RAAS，促进血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ,Ang Ⅱ）的生成，引起毛细管收缩，造成肾小球毛细血管压力增加，进而增加了氧化应激并刺激促炎途径。除了肾素血管紧张素系统外，钠-葡萄糖共转运蛋白-2（sodium-glucose cotransporter 2, SGLT2）现已被认为是肾小球血流动力学的另一种重要调节剂。它表达于近端回旋小管上皮细胞的管腔表面，并负责90%的过滤葡萄糖重吸收。SGLT2在高血糖状态下表达和活性增加，具有适应性回收尿中葡萄糖的功能，同时加重高血糖症[9]。

2.2 炎症和纤维化

高葡萄糖环境下细胞内葡萄糖代谢产生AGEs增加，从而刺激细胞表面受体AGE 受体（RAGEs），引起烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸（niacinamide adenine dinucleoside phosphate, NADPH）和活性氧（reactive oxygen species, ROS）水平的增加以及抗氧化酶活性的降低，中枢促炎途径的活性增加，NF-кB 通路激活导致IL-6 和TNF-α 升高以及TGFβ 的产生增加，引起肾组织中的氧化应激、慢性炎症和肾纤维化，最终导致肾功能丧失。AGE 与RAGE 结合激活不同细胞内信号通路，包括NFкB、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase, MAPK）、PI3K/Akt/mTOR 等[10]。除此之外，在HG 环境下，激活蛋白激酶C（protein kinase C,PKC）和激酶Janus（janus kinase, JAK）信号转导器和转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription, STAT）途径。这些途径的共同终点是参与炎症和纤维化过程的核转录因子的激活，通过在肾组织中形成恶性循环，破坏肾脏功能。

2.3 肠道微生物

研究表明，DKD 患者与健康人群的肠内菌存在明显差异。且在高葡萄糖环境下，会刺激AGEs的产生，从而与肠道微生物群发生相互作用，导致局部炎症和炎症因子的释放。此外，DKD 过程中肠道菌群改变，肠道通透性增加，从而促进了进入体循环的细菌及其代谢产物的增加，进而引发慢性炎症并诱导胰岛素抵抗[11]，最终进一步加重肾功能损伤。

2.4 遗传易感性和表观遗传修饰

DKD 发生与遗传因素密切相关，糖尿病及全基因组关研究揭示了DKD 易感性。肾脏是一个复杂而又庞大的系统，其组织发生发展过程受到众多致病因子影响，其中包括多种基因簇及其他蛋白质组异常改变。长期以来，人们普遍认为编码肾小球基底膜（glomerular basement membrane,GBM）主要结构成分的COL4A3基因错义突变会导致Alport 综合征[12]。其他与肾纤维化相关的基因变异（DDR1、COLEC11、BMP7）也与各种DKD 表型有关。除此之外，APOL-LG1/G2等位基因在促进非糖尿慢性肾病的发生与发展方面发挥了重要作用[12]。且高血糖导致的表观遗传修饰，如组蛋白甲基化或乙酰化，会导致促炎和促纤维化基因的上调，从而引发糖尿病并发症的发生。

2.5 治疗策略

深入探究DKD 的发病机制为新的干预策略提供了科学依据，除了血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor, ACE）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker,ARB）等药物外，SGLT2 抑制剂和非奈利酮（finerenone）新的治疗策略也相继被研发出来，但是这些治疗策略仍然存在残余风险与并发症[13]。而针对胰高血糖素样肽-1 受体（glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R）、内皮素-1（endothelin-1, ET-1）、凋亡信号调节激酶1（apoptosis signal-regulating kinase 1, ASK1）、JAK/STAT 等靶标的治疗方法也在研发当中。

3 中药对DKD的治疗作用

3.1 中药活性成分

中药活性成分为其发挥药效提供了物质基础，伴随着药物化学及药理研究的迅速发展，中药活性成分黄酮类、生物碱类、多糖类、皂苷类和醌类等已经被研究出具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、调节代谢等作用，如淫羊藿苷、当归多糖、虎杖苷可通过抑制TLR4/NF-κB 信号通路从而减轻肾组织中的炎症反应，延缓DKD 的进展；以及水飞蓟素、川芎嗪等可激活Akt 信号通路来改善DKD（图2）。具体中药活性成分、动物/细胞模型及作用机制详见表1。

表1 中药活性成分防治糖尿病肾病(DKD)的作用机制

图2 中药活性成分改善DKD的作用机制

黄酮类成分主要通过抗炎、抗氧化、抗纤维化、抗凋亡、调节自噬等来发挥作用；生物碱类、皂苷类和多糖类活性成分都可以通过抗炎、抗氧化、抗纤维化来发挥对DKD 的防治作用，除此之外，皂苷类还可以通过AGEs-RAGE 相互作用来调节代谢，并通过调控肾组织CaMKK2/AMPK/p-mTOR 和PINK1/Parkin 信号通路转导来调节自噬；多糖类活性成分能调节肠道菌群来发挥对DKD 的防治作用；醌类活性成分主要通过抗炎、自噬、调节肠道菌群等来发挥作用，其主要通过调节NF-κB 相关信号通路来发挥抗炎作用，以及干预PI3K/Akt/FoxO1、AMPKα/mTOR信号通路来调节自噬。

3.2 中药药对

中药药对是历代医家在长期临证中总结出来的经验，遵循中药配伍“相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反”的配伍原则，从而达到增效减毒的作用。药对组成简单，但具备中药配伍的基本特点，被誉为连接单味药和复方药之间的桥梁。目前，由统计学归纳出能够治疗DKD的药对近30对[50]。本文列举目前中医临床上常用于治疗DKD 的益气活血、调补脾胃、利水渗湿的3类4种药对。

3.2.1 黄芪-当归 黄芪甘、微温。归肺、脾经，具补气升阳，固表止汗，利水消肿，生津养血，行滞通痹，托毒排脓，敛疮生肌等作用，为“补气之长”。当归甘、辛，温。归肝、心、脾经。具有补血活血，调经止痛，润肠通便等功效，素有“补血之王”之称。两药配伍，可达益气生血，益气摄血，益气活血之效[51]，现代药理研究表明芪归药具有保护肾功能，延缓DKD 发展的功能。张效丽等[52]研究发现芪归药也可能通过激活Nrf2 通路调控氧化应激来改善DKD 患者的症状。他们认为芪归药抗DKD作用的可能机制主要有：减少蛋白尿、抑制肾小球系膜细胞的增殖、抑制肾脏炎症反应，抵抗氧化应激反应，抑制血管重建等。

3.2.2 山药-黄芪 黄芪-山药药对源于《施今墨对药》：“治疗糖尿病，除滋阴清热外，健脾补气实为关键一环……黄芪甘温，入手足太阴气分，补气止消渴……”。山药归脾、肺、肾经，具有补脾养胃、生津益肺，补肾涩精的功能。二者合用，一则使脾气升，输布津液以止渴，二则使肾气固，封藏精微以缩尿。现代药理表明山药-黄芪抗DKD 的作用机制可能与其调节体内代谢、抗氧化[53]、改善肾脏功能[54]有关。

3.2.3 黄芪-山茱萸 黄芪-山茱萸是近现代中医学界专家张锡纯临床上常用的药对，黄芪可补一身之气，山茱萸补益肝肾，收涩固脱，二药相配伍，调补脾肾之功增强。现代药理研究表明，黄芪可控制血糖和提高免疫耐受，对肾组织的抗氧化应激损伤有显着影响。山茱萸通过调节代谢紊乱、改善氧化应激、减轻炎症反应和调节足细胞来改善DKD[55]。

3.2.4 茯苓-泽泻 茯苓甘、淡，平。归心、肺、脾、肾经。具有利水渗湿、健脾、宁心的功效。泽泻甘、淡，寒。归肾、膀胱经。具有利水渗湿，泄热，化浊降脂等功效。作为中医临床上常用的利水渗湿药对，茯苓健脾运化，泽泻逐三焦之水。茯苓得泽泻，增强其利水渗湿作用；泽泻得茯苓，利水而不伤脾肾。有研究表明茯苓-泽泻药对能改善肾功能、脂质代谢紊乱等[56]。

3.3 中药复方

3.3.1 黄芪汤 黄芪汤由黄芪、茯苓、麦门冬、瓜蒌根、生地黄、北五味子、炙甘草组成，研究表明黄芪汤能浓度依赖地减轻db/db小鼠的体重，改善葡萄糖耐量，降低血糖，改善肾功能，从而改善DKD[57]，其可能是通过调节IRS1-PI3K-GLUT 信号通路来发挥作用[58]。

3.3.2 六味地黄丸 六味地黄丸源于《小儿药证直诀》，该方由熟地黄、酒萸肉、牡丹皮、山药、茯苓及泽泻组成，具有滋阴补肾的功效。现代研究表明，其具有抗炎、降血糖、改善肾脏功能[59]的作用。其可能的作用机制为通过抑制TGF-β/Smad2/3，MAPK，NF-κB 信号传导，减轻氧化应激、保护肾小球系膜细胞以及防止肾纤维化的产生来改善DKD[60]。

3.3.3 黄连解毒汤 黄连解毒汤出自《肘后备急方》，主要由黄连、黄芩、黄柏、栀子四味药组成，有清热解毒的功效。据报道，黄连解毒汤具有良好的DKD 保护作用，能改善db/db小鼠糖脂代谢紊乱和肾损伤保护作用，可能的机制为抑制AGEs/RAGE 通路、调控TGF-β1/p38MAPK 信号通路、下调胱天蛋白酶3（caspase-3）的表达、抑制氧化应激、抑制细胞凋亡相关[61]。

3.3.4 肾康丸 该制剂主要由黄芪、金樱子、蝉蜕、益母草、玉米须等中药组成，用于治疗慢性肾炎和慢性肾功能。黄乔木等[62]采用HG 饮食联合腹腔注射STZ 诱导DKD 大鼠模型，肾康丸给药显著降低了DKD 大鼠甘油三酯（triglyceride, TG）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、血肌酐和尿素氮水平，有效缓解了肾脏压力，对肾功能有改善作用。并有研究表明肾康丸可以有效治疗早期糖尿病神经病变，改善肾足细胞功能障碍[63]，该机制可能涉及AURKB/RacGAP1/RhoA通路的下调。

3.3.5 左归丸 左归丸出自《景岳全书》，方中包括熟地、山药、枸杞、山茱萸、川牛膝、菟丝子、鹿胶、鬼胶，有益气养阴、补益肝肾、活血化瘀之功，是滋补肝肾的代表方剂。Zhu 等[64]使用db/db小鼠和HG 诱导的足细胞，通过体内和体外实验研究了左归丸对DKD 的影响，左归丸可改善db/db小鼠的肾功能和足细胞损伤，并通过抑制氧化应激和足细胞凋亡来改善肾损伤。

4 讨 论

DKD 发展迅速，病机复杂，涉及到多种细胞因子及信号通路的变化，中药在治疗DKD 的机制上表现出多成分，多途径，多靶点等特点，充分发挥了整体治疗的优势，其涉及的机制主要有抑制氧化应激、抗炎、抑制细胞凋亡、降血糖、改善肾脏功能等。本文所涉及的中药中，小檗碱对于防治DKD 的报道较多，小檗碱对血糖、血脂和高血压方面的降低作用也得到了广泛研究[65-66]。近年来研究表明小檗碱可以通过NF-κB 等通路发挥抗炎作用改善DKD，此外，小檗碱还可以通过抗氧化、调节自噬等来防治DKD。其他活性成分，如黄芪多糖、黄芪皂苷及中药药对：黄芪-当归、山药-黄芪、黄芪-山茱萸；中药复方黄芪汤、肾康丸等，可通过肾纤维化转导通路TGF-β1/Smads、胰岛素相关信号通路IRS1-PI3K-GLUT等发挥抗DKD效应。

中药成分复杂，其对DKD 疗效及作用机制仍然面临着如下挑战：（1）文中涉及中药单体化合物、药对、复方对DKD 的作用机制研究仍处于初步阶段，虽然有证据表明中药治疗DKD 涉及抗炎、抗氧化、抗纤维化、调节代谢、调节肠道菌群等诸多方面，但是仍需要通过更多的体内外实验进行验证。未来将从DNA 甲基化、组蛋白修饰等表观遗传改变及其与经典信号通路之间的关联出发，更加深入地揭示中药防治DKD 的分子机制。（2）中医药在临床上已被广泛用于DKD 的治疗，但由于中药成分复杂且物质基础尚不明确，临床佐证数据较少，仍需开展包含多中心、大样本、随机分组在内的具有严格设计规范的临床试验，同时结合多组学技术，以“整体”视角揭示中药对DKD 作用机制。

以整体观与辨证论治为基础的中医药治疗策略可以根据DKD 病理阶段的不同对DKD 进行精准用药与个人化治疗。除此之外，伴随着“健康2030”作为国家战略的提出，人们对疾病的预防越来越关注。中医主张“治未病”的理念，其中包括未病先防、已病防变和已变防渐等诸多方面可制定个体化的辨证施治的方案，以达到平衡阴阳，标本兼治的目的。尤其是DKD 的早期中医药干预是降低肾功能持续恶化的关键。基于DKD 的病因病机防控，在未来将是中药防治DKD 的重要应用。综上所述，中药在DKD 的防治中有较广阔的应用前景。