益气消肾颗粒治疗早期糖尿病肾脏病临床疗效及对血清CRP、尿NAG 水平的影响

吴春炜，曹芳芳，曹 雷，陈海龙，钱光浩，刘思琪，南 征，何 泽*

（1.长春中医药大学，长春 130117；2.石河子大学医学院第一附属医院，新疆 石河子 832000；3.长春中医药大学附属医院，长春 130021）

糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是糖尿病（diabetes mellitus，DM）主要的微血管并发症之一，以蛋白尿、肾小球硬化和肾功能进行性丧失为主要特征[1]。高血糖引起的代谢负担可导致肾脏直接的代谢损伤，如氧化应激、组织炎症等，此外还会导致肾脏实质性的结构损伤，如晚期糖基化终末产物的形成、肾小球和肾小管的肥大以及肾脏组织纤维化[2]。目前现代医学治疗DKD 主要从控糖、降压、调脂入手，方法有限且缺乏针对性，而中医药在逆转早期DKD肾损害中越来越显现出其优势，不仅可以缓解患者的临床症状，还可以调节糖脂代谢，延缓肾损害的进展。“益气消肾颗粒”是在国医大师南征教授提出的“毒损肾络”的病机理论指导下，由“糖肾安I 号方”演化而来，具有益气养阴，解毒化瘀，通络导邪之效，用于治疗早期气阴两虚型DKD 取得了较好的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年12 月－2021 年12 月在长春中医药大学附属医院内分泌代谢病科门诊、疗区以及国医堂南征教授工作室就诊的72 例早期DKD（气阴两虚，毒损肾络证）患者，采用随机数字表法分成对照组和治疗组各36 例。治疗过程中，因患者依从性差对照组脱落6 例，治疗组脱落5 例。对照组30 例，男16 例，女14 例；年龄37 ～69 岁，平均（55.53±10.01）岁；病程2 ～8 年，平均（5.60±2.06）年。治疗组31 例，男15 例，女16 例；年龄32 ～67 岁，平均（54.29±10.32）岁；病程1 ～9 年，平均（5.84±2.28）年。2 组患者在年龄、性别及病程等方面相比差异均无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 诊断标准 西医标准：参照2019 年版《中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南》[3]，1）有明确的糖尿病病史；2）早期微量白蛋白尿期DKD，随机尿白蛋白/尿肌酐（UACR）范围在30 ～300 mg·g-1，3 ～6 个月内重复检查，超过2 次在此范围。中医标准：参照2016 年《糖尿病中医药临床循证实践指南》以及长春中医药大学附属医院内分泌代谢病科临床诊疗常规，制定气阴两虚，毒损肾络证诊断标准。气阴两虚证主症：口干渴，五心烦热，眠差多梦，神疲乏力，气短懒言；次症：腰膝酸软，自汗盗汗，头晕眼花，心悸不宁。兼毒损肾络证：视物模糊、腰酸不适、尿浊、耳鸣、夜尿增多、浮肿（如跟主症重复，按主症积分）；舌脉：舌体略胖大，舌下络脉暗紫略曲张，舌质暗红或淡红，苔少而干，脉沉细无力或沉细数。满足气阴两虚证主症2 项或以上，次症中2 项或以上，兼毒损肾络证症状中1 项或以上，参考舌脉，即可确诊。

1.3 纳入标准 1）符合上述中西医诊断标准者；2）年龄≥18 岁，且≤70 岁；3）自我管控能力佳，依从性高者；4）自愿签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）患有严重心脑血管、肿瘤、慢性肾脏病及肝脏疾病者；2）原发性肾脏病者；3）近6个月内发生过因DM 导致的低血糖昏迷、高渗昏迷、酮症酸中毒及感染者；4）妊娠期或哺乳期妇女；5）使用肾毒性药物者；6）近期服用ACEI/ARB类药物者；7）近期应用SGLT2 抑制剂者；8）对本药物存在过敏者。

1.5 治疗方法 所有患者均接受饮食运动控制、降糖降压调脂等基础治疗，根据患者血糖情况及时调整胰岛素方案。同时以国医大师南征教授提出的“一则八法”对患者进行管控，主要包括“内外同治法、节制饮食法、标本兼顾法、养生静卧法、反省醒悟法、精神心理法、心得日记法、依从教育法”。对照组加用厄贝沙坦片（杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司，规格：每片0.15 g）治疗，0.15 g 日1 次晨起口服。治疗组在对照组的基础上给予益气消肾颗粒（长春中医药大学附属医院农本颗粒药房，组方为生地黄、黄芪、黄精、人参、大黄、土茯苓、丹参、络石藤、白僵蚕等）治疗，每日1 剂，温开水冲300 mL，150 mL 日2次早晚分服。2 组均连续治疗12 周。

1.6 评价指标

1.6.1 实验室指标 采集2 组患者治疗前后12 周时空腹静脉血测定FPG、2 h PG、HbA1c、CRP；于4 周、8 周时采集患者末梢指尖血进行血糖监测；采集两组患者治疗前后12 周时新鲜晨尿测定UACR、NAG；治疗前后24 h 尿液检测24 h Upro。

1.6.2 中医证候积分 根据症状次设定不同的分值，主症从无到重度分值依次为0、2、4、6 分（无、轻度、中度、重度），兼/次症从无到重度分值依次为0、1、2、3 分（无、轻度、中度、重度）。分别于治疗前及治疗12 周结束时评估患者中医证候积分的情况。

1.6.3 安全性评价 统计治疗期间2 组发生不良反应的情况。

1.7 疗效判定标准 参考2002 年《中药新药临床研究指导原则》[4]和2017 年《糖尿病肾脏病分期辨证规范与疗效评定方案及其研究》[5]，显效：临床症状明显改善，中医证候积分减少≥70%，且与治疗前相比UACR 下降≥50%；有效：临床症状有所改善，中医证候积分≥30%，但＜70%，且与治疗前相比UACR下降≥30%，但＜50%；无效：临床症状无明显缓解，甚至加重，中医证候积分＜30%，且与治疗前相比UACR 下降＜30%，甚至进一步增加。

1.8 统计学方法 采用SPSS 26.0 版本统计软件对数据进行处理，计数资料以例（%）表示，采用卡方检验；计量资料以（±s）表示，采用t检验；以P＜0.05为具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后尿蛋白水平比较 见表1。

表1 2 组治疗前后尿蛋白水平比较（±s）

表1 2 组治疗前后尿蛋白水平比较（±s）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与对照组比较，△P ＜0.05

组别时间 UACR/（mg·g-1） 24 h Upro/（mg·24 h-1）对照组治疗前163.61±29.70136.24±49.11治疗后142.73±22.94#111.33±38.78#治疗组 治疗前168.37±36.38137.81±61.60治疗后118.18±14.77#△ 86.72±44.46#△

2.2 2 组治疗前后血糖水平比较 见表2。

表2 2 组治疗前后血糖水平比较

2.3 2 组治疗前后CRP、NAG 水平比较 见表3。

表3 2 组治疗前后CRP、NAG 水平比较

2.4 2 组治疗前后中医证候积分比较 见表4。

表4 2 组治疗前后中医证候积分比较 分

2.5 2 组临床疗效比较 见表5。

表5 2 组临床疗效比较 例

2.6 安全性评价 2 组治疗期间均未出现不良反应，生命体征平稳，心电图、肝肾功能未见异常，eGFR 控制平稳。

3 讨论

DKD 根据病证结合的原则，可归属于中医“消肾”“尿浊”“水肿”“溺毒”等范畴，国医大师南征教授将本病的中医病名命名为“消渴肾病”[6]。南征教授基于50 余年的临床实践和大量的实验结果，结合“毒邪”和“络病”学说提出消渴肾病“毒损肾络”的病机理论，毒邪基于气阴亏虚的证候状态产生而循环往复，充斥肾络，深滞于浮络、孙络等致肾元亏虚，肾体用皆损，此为DKD 的病机关键；毒、虚并存，正邪交争是DKD 的基本病理变化和迁延难愈的根本原因。何泽教授在此理论指导下，确立“解毒通络保肾法”治疗早期消渴肾病，“解毒”以防变，意在阻止或延缓病情发生进一步本质性的变化；“通络”以祛邪，给毒邪以出路，驱毒外出，令无壅滞，以通为要；“保肾”以固本，养护正气，固本培元，扶正祛邪，以求激活机体解毒和抗毒的能力。因此在消渴肾病的治疗上，解毒防变、通络祛邪、保肾固本3 个层面上均应予以兼顾，宿邪缓攻，扶正祛邪，以协调脏腑经络、阴阳气血的平衡。

本研究中益气消肾颗粒以黄芪、生地黄为君药，黄芪补气固表，生地黄养阴生津，共奏益气养阴之力。人参、黄精为臣药，人参大补元气，止渴生津，黄精滋阴填精，补脾益气，君臣相合，滋肾阴，益肾气，保肾以固本。金荞麦、榛花、大黄、土茯苓、丹参、槟榔、厚朴、草果、蝉蜕、僵蚕为佐药，金荞麦、榛花清热解毒，大黄行气通腑，泻热排毒，土茯苓解毒除湿，上四味解毒以防消渴之变；丹参活血化瘀通络，槟榔、厚朴、草果除伏邪，破戾气；蝉蜕、僵蚕，透表祛风通络，上六味除伏邪、祛风、化瘀以通络，给邪以出路。络石藤为使药，走窜引经，祛风通络。全方共奏益气养阴，解毒化瘀通络，益肾达邪之用。现代药理学研究证实，黄芪能够调节糖脂代谢、改善氧化应激、抑制炎性反应及细胞凋亡，从而保护肾功能[7]；黄精多糖通过减少糖尿病肾脏组织中炎症因子的释放及氧化应激损伤从而对肾脏起到保护作用[8]；大黄中的天然蒽醌类化合物大黄酸具有对机体的抗炎、抗氧化应激、抑制转化生长因子活性等作用机制[9]；丹参多酚盐能够降低早期DKD 患者的炎症反应，减轻内皮细胞损伤，改善肾血管内皮功能[10]。

本研究发现，治疗组在治疗后FPG、2 h PG、HbA1c、UACR、24 h Upro水平均低于对照组（P＜0.05），提示益气消肾颗粒可以有效改善患者的糖代谢紊乱，减少尿蛋白的排泄，改善肾脏功能。有研究表明，炎性反应在DKD 的发生发展中也起着重要作用，长期的高糖状态是DKD 发病的根本原因，随着DM 晚期糖基化终末产物的积累、过量活性氧的产生以及肾素-血管紧张素的激活，引起炎症相关的信号通路激活，大量炎性因子产生[11]。CRP 可诱导机体炎症水平上升，直接破坏肾小球基底膜组织功能，使肾脏滤过功能受损，同时还可破坏肾小管上皮细胞的完整性，阻碍重吸收，加重肾损伤[12]。NAG 位于近端小管细胞溶酶体中，当近端肾曲小管损伤时，NAG 的活性可以明显升高，有研究表明，在2 型糖尿病患者中NAG 可早于尿蛋白出现，NAG 对于早期的肾损伤具有更高的敏感性[13]。因此，NAG 可作为DKD 早期诊断及病情评估的依据。本研究中，治疗组可以有效降低早期DKD 患者的CRP、NAG 水平，显著抑制炎症反应，逆转早期DKD 的肾损伤，说明这可能是益气消肾颗粒治疗早期DKD 的重要作用机制。治疗组的总有效率高于对照组，2 组在治疗期间均未出现不良反应，eGFR 控制平稳，进一步说明，益气消肾颗粒治疗早期DKD 临床疗效显著，安全性高。

综上，益气消肾颗粒联合厄贝沙坦治疗早期DKD，可以有效减少患者尿蛋白的排泄，调节糖代谢，抑制炎症反应，疗效确切，安全性高。为今后临床在治疗本病中西医结合治疗方面提供新的选择。