健脾解毒方对结直肠癌术后脾虚证疗效、免疫功能及肠道微生态的影响

陈晓燕，刘志华，卢敏洁，郁晓瑜

（太仓市中医医院，江苏 苏州 215400）

结直肠癌是发病率、病死率均较高的消化系统恶性肿瘤[1]。研究显示，脾虚是结直肠癌肿瘤微环境形成的主要病机，为其“病复”即复发、“传舍”即转移提供了重要的物质基础[2]。目前临床治疗结肠癌仍以手术切除辅以放化疗为主，但患者术后体质受损，以脾虚证为主要中医证型，且存在免疫功能降低及肠道微生态紊乱等现象，严重影响预后。健脾解毒方由党参、黄芪、八月札及猪苓等多种药物组成，具有燥湿排毒、补脾益气的功效。王子元等[3]证实健脾解毒方对大肠癌多药耐药具有逆转效果，为结直肠癌“从脾论治”提供了研究基础。本研究选取114 例结直肠癌术后脾虚证患者，观察健脾解毒方对其治疗作用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年10 月－2022 年10 月本院收治的结直肠癌术后脾虚证患者114 例，随机法分为常规组、联合组，各57 例。改良型FOLFOX6 组男35例，女22例；年龄45～74岁，平均年龄（57.57±7.87）岁；术前体质量指数（body mass index，BMI）18.52 ～28.65 kg/m2，平均BMI（22.98±0.35）kg/m2；临床分期II 期15 例，Ⅲ期39 例，Ⅳ期3 例；结肠癌40 例，直肠癌17 例；左半结肠癌切除术17 例，右半结肠癌切除术7 例，乙状结肠癌切除术22 例，降结肠癌切除术11 例；联合组男32 例，女25 例；年龄46 ～72 岁，平均年龄（58.10±7.63）岁；术前BMI 18.47 ～28.52 kg/m2，平均BMI（23.01±0.29）kg/m2；临床分期II 期12 例，Ⅲ期42 例，Ⅳ期3 例；结肠癌38 例，直肠癌19 例；左半结肠癌切除术19 例，右半结肠癌切除术9 例，乙状结肠癌切除术19 例，降结肠癌切除术10 例。2 组性别、年龄、术前BMI、临床分期、疾病类型及手术类型比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本院伦理委员会批准本研究，患者签署知情同意书。

1.2 诊断标准 西医诊断：符合《消化系统肿瘤诊断与治疗》中结直肠癌诊断标准[4]，经病理检查证实；中医诊断：符合《常见胃肠病的中西医诊治》中脾虚证诊断标准[5]，符合主症纳差、乏力、腹胀、便溏中至少1 项，次症口淡、少言、腹痛、呕吐、情志不舒、浮肿、面部萎黄、舌质淡、舌苔白、脉弱中至少2 项。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：1）符合结直肠癌脾虚证西医、中医诊断标准；2）年龄18 ～75 岁；3）临床分期II、III 期；4）卡氏功能状态量表（karnofsky performance status，KPS）评分＞60 分；5）预计生存时间＞6 个月；6）均接受改良型FOLFOX6 方案化疗。排除标准：1）重要器官功能不全；2）存在化疗禁忌证，健脾解毒方禁忌证；3）合并恶性心律失常、冠心病及脑卒中等严重内、外科疾病；4）合并肠梗阻、胃肠穿孔等消化系统疾病；5）远端脏器转移；6）合并其他恶性肿瘤；7）术前放化疗史；8）妊娠期、哺乳期患者；9）合并精神疾病。

1.4 治疗方法 2 组术后均采用改良型FOLFOX6 方案化疗。第1 天，奥沙利铂注射液（深圳海王药业有限公司；国药准字：H20031048；20 mL）静滴，85 mg/m2；第1、2 天，亚叶酸钙注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司；国药准字：H32022391；10 mL:100 mg）静滴，200 mg/m2；第1、2 天，氟尿嘧啶注射液（天津金耀氨基酸有限公司；国药准字：H12020959；10 mL:0.25 g）静滴，400 mg/m2；第1、2 天，氟尿嘧啶2 400 mg/m2，持续泵入46 h。1 个周期为2 周，至少完成2 个周期。常规组采用常规治疗方式，维持酸碱、水及电解质平衡，加强营养支持。治疗时间为8周。联合组在常规组基础上联合健脾解毒方治疗。党参、薏苡仁各30 g，黄芪25 g，红藤、野葡萄藤各18 g，白术、猪苓各15 g，八月札、仙鹤草、石见穿各12 g，陈皮、木香各9 g。每日1 剂，加水煎汁，早晚分服，每次200 mL。1 个疗程为4 周，共服用2 个疗程。

1.5 观察指标

1.5.1 治疗前后中医证候积分 根据《中医肛肠科学》中相关标准[6]，1.2 诊断标准中主症无0 分，轻2 分，中4 分，重6 分；次症无0 分，轻1 分，中2 分，重3 分，分数越高，患者中医证候越严重。

1.5.2 临床疗效 根据《实用中医肛肠病学》中相关标准[7]，显效：70%≤中医证候积分降低＜90%，临床症状明显改善；有效：30% ≤中医证候积分降低＜70%，临床症状改善；无效：中医证候积分降低＜30%，临床症状未好转。总有效率=（显效＋有效）例数/总例数×100%。

1.5.3 治疗前后肠道微生态 治疗前后收集患者新鲜粪便各0.1 g，经粪便DNA 试剂盒提取总DNA，冷冻保存。采用AUTOMA 全自动微生物鉴定系统（深圳莱奥拓科技有限公司）鉴定大肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌数量。

1.5.4 治疗前后自然杀伤（natural killer，NK）细胞活性及血清白介素-10（interluekin-10，IL-10）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）水平治疗前后收集患者空腹静脉血各5 mL，采用流式细胞术检测NK 细胞活性；3 500 r/min 离心10 min 后分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-10、IFN-γ 水平，酶标仪读取450 nm波长位置吸光度值，计算样品IL-10、IFN-γ 水平，试剂盒购自上海继锦化学科技有限公司。

1.5.5 生存质量比较 2 组KPS 评分升高率（升高≥10 分）、疼痛减轻率（镇痛药剂量降低≥50%）、体质量增加率（增加≥1 kg）。

1.5.6 不良反应 比较2 组不良反应，根据美国国立癌症研究所常见毒性事件3.0 毒性评价标准评估不良反应的严重程度[8]。

1.6 统计学方法 用SPSS 19.0 分析数据，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，两两样本比较用t检验；计数资料用例（%）表示，用χ2检验，等级比较用秩和Z 检验。P＜0.05 认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组治疗前后中医证候积分比较 见表1。

表1 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s，n = 57） 分

表1 2 组治疗前后中医证候积分比较（±s，n = 57） 分

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与常规组比较，△P ＜0.05

组别治疗前治疗后常规组21.54±4.6916.80±3.29#联合组20.98±5.13 10.32±2.14#△

2.2 2 组临床疗效比较 见表2。

表2 2 组临床疗效比较（n = 57） 例

2.3 2 组治疗前后肠道微生态比较 见表3。

表3 2 组治疗前后肠道微生态比较（±s，n = 57）lgCFU/g

表3 2 组治疗前后肠道微生态比较（±s，n = 57）lgCFU/g

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与常规组比较，△P ＜0.05

组别时间大肠杆菌肠球菌乳酸杆菌常规组 治疗前 7.35±1.035.71±0.997.05±1.19治疗后 5.15±0.96#4.32±0.57#8.26±1.11#联合组 治疗前 7.40±1.145.69±0.987.13±1.23治疗后 3.02±0.82#△ 2.93±0.61#△ 9.77±1.30#△

2.4 2 组治疗前后NK 细胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比较 见表4。

表4 2 组治疗前后NK 细胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比较（±s，n = 57）

表4 2 组治疗前后NK 细胞活性及血清IL-10、IFN-γ水平比较（±s，n = 57）

注：与治疗前比较，# P ＜0.05；与常规组比较，△P ＜0.05

组别时间IL-10/（pg/mL）IFN-γ/（pg/mL）NK/%常规组治疗前352.41±52.17 159.32±40.1921.25±3.98治疗后271.36±35.11# 259.97±48.87# 28.66±4.05#联合组治疗前360.91±55.48 160.39±41.2522.04±3.57治疗后225.58±40.77#△342.21±52.23#△35.66±4.17#△

2.5 2 组生存质量比较 见表5。

表5 2 组生存质量比较（n = 57） 例

2.6 2 组不良反应发生情况比较 见表6。

表6 2 组不良反应发生情况比较（n = 57） 例

3 讨论

结直肠癌的发生受多种因素影响，通常是原癌基因、抑癌基因及DNA 损伤修复相关基因突变所致[9]。中医学则认为，先天不足，正气亏虚，脾气虚弱是其根本病因，五行中土与脾对应，故曰“脾为后天之本”。结直肠癌患者术后肠道中痰瘀凝结、邪毒滞涩，脾气虚弱，健运失常，治疗关键在于活血补血、扶正祛邪、健脾益气。

本研究结果中，治疗后与常规组比较，联合组中医证候积分降低，临床总有效率升高，提示健脾解毒方可改善患者治疗效果，与王剑新等[10]研究结论一致。健脾解毒方中党参养血、补中益气；薏苡仁利水渗湿、健脾止泻、解毒散结；黄芪补气固表、托毒排脓；红藤活血通络、败毒散瘀，野葡萄藤消肿解毒、清热利湿；白术健脾益气、燥湿利水；猪苓利水渗湿；八月札疏肝理气、活血止痛；仙鹤草收敛止血、止痢、解毒；石见穿活血化瘀、清热利湿、散结消肿；陈皮理气健脾、调中、燥湿；木香行气、止痛、和胃、健脾、助消化。诸药合用，共济解毒渗湿、补脾益气的功效。李福阳等[11]通过网络药理学研究发现，健脾解毒方主要通过相关信号通路（PI3K-AKT、p53、TNF及IL-17等）参与细胞凋亡、细胞衰老及DNA 转录等，从多途径、多靶点、多层次对肿瘤微环境、细胞增殖及凋亡进行调控，从而起到抗癌作用。

结直肠癌术后脾虚患者通常出现NK 细胞活性降低、血清免疫因子表达异常等，即中医学中的“正气虚损”。IFN-γ 是辅助T1 样细胞、NK 细胞活化后分泌的免疫因子之一，研究发现其在体内外均具有血管生成抑制作用，通过抑制肿瘤细胞中血管生成促进因子表达发挥抗癌作用[12]。IL-10 是Th2 细胞、单核-巨噬细胞及B 淋巴细胞分泌的细胞因子，通过抑制机体免疫功能强化肿瘤细胞免疫逃逸，参与多种恶性肿瘤发生、发展。肠道不仅是消化器官，同时是重要的免疫器官，有70%的免疫细胞在肠道内生成。宏基因组学及代谢组学研究均认为肠道微生态在肿瘤发生具有双重作用[13]。本研究结果中，治疗后较改良型FOLFOX6 组，联合组肠道大肠杆菌、肠球菌、乳酸杆菌数量及血清IL-10 水平降低，乳酸杆菌数量、KPS评分升高率、疼痛减轻率、体质量增加率、NK 细胞活性及血清IFN-γ 水平均提高，提示健脾解毒方可改善患者肠道微生态、免疫功能及生存质量。结直肠癌术后化疗药的使用可导致肠道菌群失调，肠道屏障及非特异性免疫功能被破坏，健脾解毒方可有效调节肠道微生态、修复肠道屏障，可能是其改善患者免疫功能及生存质量的重要原因。此外，本研究通过比较2组不良反应发现，与改良型FOLFOX6 组比较，联合组3 ～4 度白细胞减少、中性粒细胞减少及呕吐发生率均降低，提示健脾解毒方可减少化疗所致的不良反应，推测与其增强患者免疫能力、改善肠道微生态的作用有关。”