糖尿病认知功能障碍的脑影像学研究及针刺起效的中枢机制

李孟媛，姚 琳，黄海鹏，刘成禹，郑海珠，马诗棋，钟 祯，于 硕，王洪峰

（长春中医药大学，长春 130117）

糖尿病是全球严重危害人类健康的慢性疾病之一，分为1 型糖尿病和2 型糖尿病，其中2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）占糖尿病发病总数的90%以上。2019 年美国糖尿病协会（ADA）指出，中国糖尿病患病率已达10.4%，患病人数达1.164 亿，居世界之首[1]。T2DM 导致患者出现认知障碍，即糖尿病认知功能障碍（diabetes cognitive impairment，DCI），以患者记忆、注意力、情绪、执行功能等方面出现衰退为主要特征。其发生概率较非糖尿病患者高1.5 倍之多[2]，发生阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的风险高达3.4 倍[3]。

脑神经元损伤和神经细胞凋亡是DCI 患者出现脑部功能连接强度变化的可能病理基础[4]。近年来，随着多模态脑影像学的快速发展，该技术已经成为活体水平诊断神经精神类疾病的重要手段。功能性磁共振成像技术（functional magnetic resonance imaging，fMRI）已经广泛应用于T2DM 认知功能障碍的研究当中，并为T2DM 认知功能障碍患者脑结构及功能连接变化的研究提供了确切的影像学依据。针刺作为一种具有脑效应的体外治疗方法，可将体表信息通过周围神经传递给大脑，经大脑整合后输出指令，通过神经-内分泌-免疫网络调节机体功能状态，达到对疾病的治疗作用。目前，虽有研究发现针刺可以使T2DM 患者认知功能相关的脑区激活，使大脑结构和功能连接发生变化，但是其确切机制仍处于探索阶段。

因此，本文从DCI 的神经影像学角度出发，首先介绍了T2DM 导致认知功能障碍患者大脑结构、功能、代谢和网络等方面出现的脑影像学变化，其次从针刺改善DCI 患者认知障碍如学习、记忆、注意力、情绪、思维等方面，与脑影像学检测手段相结合逐步证明其作用的靶点脑区域，最后，本文提出从个体差异角度研究针刺对DCI 患者脑结构与功能连接异常的改善作用，从脑影像学角度揭示针刺作用的效应机制，以期从新的视角为研究者提供思路，以及为临床防治和针刺疗法的推广应用提供高质量的研究证据。

1 T2DM 引发认知功能障碍的脑影像学异常变化

1.1 灰质体积萎缩、皮层厚度变薄 T2DM 是一种常见的慢性代谢类疾病，发病后极易导致患者认知功能受损，从而加剧痴呆发生的风险[5-9]。目前影像学数据表明，脑结构和功能的改变可能成为未来预测认知功能异常的潜在生物标志物，而且研究显示T2DM 的认知功能与大脑灰质体积变小[10-11]，皮层厚度变薄也有一定的关联。在一项研究中发现，中年T2DM 与侧脑室颞角体积增大有关，侧脑室颞角体积增大被认为是海马和内侧颞叶萎缩的标志[12]，而海马体积萎缩又与T2DM 出现记忆损伤等认知功能障碍密切相关[13-14]。CHEN Z 等[15]基于体素的形态学分析方法（voxel-based morphometry，VBM），显示T2DM 患者右侧颞叶出现白质和灰质萎缩。作者认为，这种由于T2DM 导致的大脑体积萎缩与皮层厚度变薄可能是糖尿病认知障碍病程进展的一个特征性变化，与海马、颞叶等与学习记忆有关的超微结构损害直接相关。

1.2 白质纤维束受损 除脑体积萎缩外，大脑白质损伤也是T2DM 患者出现的异常征象，在MRI 图像上表现为T2 加权像高信号和白质体积缩小。多个研究证实糖尿病患者的脑白质损伤程度高于正常人，而且这种白质损伤与认知障碍，尤其是记忆损伤直接相关[16]。ZHANG J 等采用扩散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）的方法探讨T2DM 对脑白质及认知产生的影响，发现T2DM 患者伴有不同程度的认知功能障碍，包括：执行功能、空间加工、注意力和工作记忆缺陷。并且脑白质的完整性存在明显的损害，尤其是在胼胝体、内囊左前肢和外囊[17]。一项基于DTI 的研究，采用图论的方法计算了T2DM 患者与非糖尿病患者脑白质网络的拓扑性质，发现T2DM 患者在执行功能、空间加工和记忆力等几个认知领域表现很差，而且脑白质网络的拓扑组织被破坏，证实T2DM 全脑网络属性改变可能与脑部信息处理功能受损有关[18]。上述说法均表明，T2DM 患者出现认知功能障碍时多伴有脑白质结构的损伤，其完整性对于记忆、执行功能、信息传递起着至关重要的作用。

1.3 DMN 脑血流量减少 在T2DM 患者中，微血管和大血管病变是导致认知功能损伤和加速AD 发病进程的又一关键诱因[19]。脑血管功能障碍可能是糖尿病认知功能障碍的一种可能机制。T2DM 患者脑部出现结构改变时，其相应的脑血管结构也会发生功能性变化。应用脑功能磁共振技术测量脑血流量（cerebral blood flow，CBF)变化可以说明脑实质发生不可逆损伤前的机制，成为高危人群出现认知障碍的早期指标[20]。LAST D 等[21]研究发现T2DM 患者CBF 减少，优先影响额叶和颞叶区域，并且在临床上与认知功能密切相关。CUI Y 等[22]采用ASL 灌注MRI 技术，探讨CBF 与T2DM 认知功能损害的关系，观测到大脑后扣带（PCC）区域和楔前叶的灌注量减少，提示CBF降低可能是T2DM 认知损害的生物标志物之一。可见，T2DM 患者的CBF 在PCC 脑区灌注下降与AD 患者早期有一定的相似性。以上研究均说明通过脑功能磁共振技术检测CBF 的变化，对T2DM 认知障碍的损害有一定的预测作用。

1.4 脑功能连接异常 脑功能网络研究技术的不断发展有利于促进我们探寻DCI 患者的神经影像学机制。T2DM 患者脑功能连接、大脑功能储备与血糖水平呈负相关，这一发现对T2DM 认知功能障碍的理解有一定的促进作用[23]。有研究发现，基于静息态功能磁共振（rs-fMRI）检测的T2DM 患者尤其是伴有认知障碍的患者脑内连通性出现改变，主要累及双侧小脑后叶、右侧脑岛、默认网络（DMN）和控制网络（CON），与记忆、注意力、视空间等损伤有关。这些差异性脑网络的改变与T2DM 的脑功能损害相关。ZHOU H 等[24]研究发现，在T2DM 患者中，双侧海马与脑内大部分区域包括：额回、颞回、前扣带回、后扣带回、顶下小叶间的功能连接性降低，这些变化对患者的执行功能、记忆、注意力等产生影响，该研究结果为T2DM认知功能患者脑功能变化提供了影像学依据。MUSEN G 等[25]证实，在T2DM 患者中HOMA-IR 与DMN 区域中的右侧额下回和楔叶前回的功能连通呈负相关，这些特定脑区与胰岛素抵抗有关。上述研究均证明脑区功能连接改变是T2DM 认知功能障碍的重要影像学表现之一。

1.5 脑内代谢物区域特征性变化 脑结构和功能的神经影像学检测结果均已经证明，T2DM 患者的脑区和功能连接发生了显著改变，这些改变均是导致认知功能出现障碍的诱因，而磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）能够为这些结构和功能改变提供更多相关代谢物变化的信息[26]。MRS 可以检测脑内多种代谢物，如：谷氨酸（Glu）、肌酸（Cr）、乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（mI）及氨基丁酸（GABA）等，这些代谢物异常可出现在AD 早期阶段与认知障碍相关。Glu 是中枢神经兴奋递质，与学习记忆能力相关；Cr 与脑内能量代谢有关；NAA 是神经元标志物，与神经元功能障碍有关；mI 是评估AD 最有价值的早期指标。额叶背外侧与认知功能相关，研究基于MRS 评估脑内代谢物发现T2DM 的高血糖状态可以通过改变额叶背外侧NAA 和mI 的浓度来影响中枢神经系统的认知功能，而且额叶参与记忆的提取[27]。上述研究结果显示脑内代谢物的变化具有区域特征性，不同脑区代谢物的变化不同。脑内代谢物出现异常在一定程度上可以反映T2DM 认知障碍的神经影像学机制。

通过上述对T2DM 认知功能障碍患者进行MRI、DTI、MRS 及CBF 等脑影像学检测出现的异常变化来看，发现当认知功能出现异常时，大脑额叶、颞叶、顶叶、扣带回、胼胝体、海马等脑区发生改变，主要对患者的记忆力、注意力及执行功能产生影响。目前，对于T2DM 认知障碍的发病机制和治疗方法仍处于探索阶段，针刺作为一种传统医学外治方法，对于糖尿病及其并发症的治疗具有确切疗效，而且在控制患者血糖、调节脑区激活和脑功能连接异常方面具有一定的治疗作用，针刺介导T2DM 认知障碍患者脑影像变化的具体作用机制仍需不断研究，将针刺与脑影像结合将是揭开T2DM 认知障碍神秘面纱的重要手段。

2 针刺改善DCI 的脑影像学效应机制

2.1 针刺对记忆能力相关脑区的调节 针刺对记忆力的提高具有明显的作用。针对MCI 患者进行的fMRI检测研究发现，针刺可以使与记忆相关的脑区包括颞叶、海马、杏仁核和脑岛的功能连接增强[28]，还可以增加海马旁回的神经元活性，抑制颞区活动的代偿性增加[29]，WANG Z 等[30]在治疗AD 和MCI 患者时发现，针刺太冲、合谷可以激活记忆相关脑区，如左侧颞叶、枕叶、额叶、丘脑和PCC 等区域的活动状态。蔡昭莲[31]发现针刺长强可以使与记忆相关脑区海马与楔前叶、颞叶的功能连接增强，而与小脑后叶、顶下小叶的连接减弱，提示针刺长强可能是改善记忆功能的中枢机制。额叶、颞叶损害与记忆障碍有关。针刺对记忆的改善作用，也体现在静息状态下可增强脑左侧的梭状回、颞下回及脑岛的功能活动，加强了记忆相关脑区的功能联系[32]。由此可见，针灸对于DCI 的记忆改善发挥了一定的作用，而且可以通过影响记忆相关脑区的功能连接强度来调节记忆障碍，其中针刺对额叶、颞叶、脑岛三个脑区的调节最明显。

2.2 针刺对注意力相关脑区的调节 注意障碍是普遍存在的认知障碍之一，严重影响DCI 患者的认知功能。中医传统疗法针刺在调节注意力方面发挥了自身独特的优势。SHANG-JIE C 等[33]在针刺对于复杂脑网络调节的研究时发现，额叶和前扣带回皮质与注意力有关。且背外侧前额叶皮质在维持注意力方面发挥了重要的作用[34]。而针刺神门主要引起AD 患者大脑皮质的功能活动变化，包括：额中回、颞上回、中央前后回，以及丘脑和壳核，其中额中回、颞上回及丘脑的激活与认知功能中的注意力变化有关[35]。fMRI 影像学检测手段在认知功能方面发挥了重要作用，与针刺结合应用证实了针刺对注意力相关脑区的调控激活，尤其是对额叶、颞叶及扣带回的激活，但是针刺对DCI 患者注意力相关脑区的调节仍需进一步临床试验来证明。

2.3 针刺对执行功能相关脑区的调节 执行功能是一种重要的高级认知加工过程，DCI 患者往往伴随执行功能异常，而针刺对执行功能出现的异常具有一定的调节作用。ZHOU Y 等[36]在研究针刺不同穴位对AD患者脑区影响时发现，针刺可以激活右侧边缘叶、左侧边缘叶和海马等几个脑区，这些脑区与编码语言、学习和空间执行功能密切相关。TAN T 等[37]使用“调神益智”针法治疗MCI，rs-fMRI 检测结果显示背外侧前额叶、海马、丘脑和前扣带回等与执行功能相关的脑区功能连接性增加，对MCI 患者的执行控制功能有一定的改善作用。BAI L 等[38]同样证实了该说法，针刺得气增强了海马、中央后皮质和扣带前皮质的节点中心性，在提高MCI 患者执行功能方面发挥了重要作用。一般认为脑白质疏松与认知障碍中的语言、执行功能、视觉功能有关，严重者会引起皮质下额叶功能障碍，如执行控制功能和注意功能，针刺可以使与执行功能相关的前额叶皮质激活，抑制颞叶部分功能，一定程度上解释了针刺治疗认知障碍的影像学作用机制，同时也体现了针刺的双向调节作用[39]。基于上述研究，针刺对DCI 患者执行功能产生影响的脑区主要涉及前额叶及海马。

2.4 针刺对情绪相关脑区的调节 情绪变化属于认知功能的一种，针刺不仅注重调节机体平衡，也注重情绪的调节。前额叶是与情绪关系紧密的脑区，前额叶出现损伤的患者情绪易出现波动，患者缺乏自身对情绪的控制。有研究报道，针刺MCI 患者人中后fMRI检测显示大脑双侧背外侧前额叶皮质间的功能连接增强，且右侧背外侧前额叶皮质与顶下小叶及右侧额皮质间的连接增加，腹内侧前额叶皮层与颞顶区的联系也增加了，说明针刺人中后可出现情绪认知等方面的脑功能连接改变[40]。研究[41]表明，针刺可以激活大脑DMN，包括情感和记忆相关脑区的功能活动状态。在对MCI 患者进行针刺治疗的研究中发现，针刺太溪可以激活双侧扣带前回、左扣带回、双侧额中回等脑区[42]，针刺足三里可以增加边缘系统和皮质下区域间的相关性[43]，而扣带前回与扣带回是边缘系统的重要组成部分，扣带前回又隶属于DMN 的组成之一，参与情绪表达和内脏调节。故从上述研究中可以得出，针刺可以参与DCI 患者情绪的调节，主要通过影响额叶间的功能连接及大脑边缘系统的激活（扣带回）。

3 未来研究发展趋势

基于上述应用rs-fMRI、DTI、MRS 等多模态脑影像学检测手段治疗DCI 患者的研究文献进行分析，已知针刺可以通过介导DCI 患者由于神经退行性病变出现的脑灰质、白质体积萎缩，白质纤维束损伤，脑部血流及脑部代谢物发生的变化，调节与认知功能区域相关的脑区激活及脑功能连接异常，从而改善T2DM患者出现的认知功能障碍，但针刺作用的具体效应机制及个体认知特点以及大脑活动起到的作用仍亟须大量的临床影像学研究进行证明，因此建立系统的实验研究方案至关重要。结合以往的研究内容和成果，本文拟从以下几个方面进行针刺治疗DCI 患者的临床试验设计。

3.1 从横向角度，探究DCI 脑功能网络的异常变化 从横向角度出发，深入研究分析DCI 形成的各种因素，在临床中选取符合标准的受试模型。基于以往研究者的研究发现，DCI 患者大脑内神经活动在发病过程中发挥了重要的作用。每位患者在发病时所表现出的症状、体征均有不同，尤其是在大脑较高的认知区域存在最大的变化，当大脑执行复杂任务及出现情绪变化时，这些高级认知区域就会被激活。因此，应从多角度，多因素出发，对DCI 患者进行多模态脑影像学检测，收集患者大脑结构及功能活动数据，包括大脑的3D-T1 结构像、可观察大脑白质纤维束的弥散张量成像、大脑静息状态下的静息态成像数据，深入了解DCI 发病时患者脑功能网络出现的异常改变。

3.2 从个体角度，预测DCI 患者脑区变化及病情发展进程 每个人都是独立的个体，生长环境、工作环境、情绪等因素都会对个体产生影响。当DCI 患者出现病变时每个个体显示的脑区变化由于不同因素的影响会有差异。运用多模态脑影像学技术，在个体水平上对DCI 患者的大脑进行功能分区，分析与各大脑功能区之间的功能连接，尤其注意与认知障碍相关脑区的变化程度，观察皮质下结构与大脑皮质间的神经病理变化，白质纤维束异常，分析其与大脑代谢物及周围神经损伤程度的相关性，从个体角度揭示DCI 患者大脑各个结构、代谢物质及DCI 功能量表测试间的相关性，通过多模态脑影像学提供的确切信息来制定个体的最佳治疗方法，了解观察DCI 患者的治疗效果，以期能帮助DCI 患者及早发现病情并给予早期干预和选取合适的方法进行治疗。

3.3 从干预角度，验证针刺改善DCI 的脑影像学效应机制 从干预及治疗角度出发，针对DCI 患者脑结构及功能出现的不同变化，验证针刺改善DCI 患者脑影像学的效应机制。针刺对DCI 患者出现的中枢神经损害及脑功能网络的调节作用已被逐步证实。以往研究表明，针刺可以调节静息态脑网络的功能连接状态[44]，在针刺对于AD 患者的治疗研究中发现[45]，由于AD患者存在认知功能障碍，针刺太冲、合谷可以调节CBF，从而增强右侧颞叶与海马之间的功能连接。针刺疗法可以对糖尿病和认知功能障碍的治疗分别起到很好的治疗作用，但都是单一碎片化的研究，尚未揭示针刺治疗DCI 患者的影像学及神经生物学机制。因此，经第一部分研究确定DCI 患者产生大脑功能变化的脑区，与针刺治疗后产生变化的脑区做对比，不仅可以揭示DCI 的大脑神经元损伤机制，也可以得出针刺干预后产生疗效的效应机制。

综上，虽然脑影像学检测技术的数据分析及认知神经研究结果在操作可重复性上存在一些问题，但基于大样本的脑影像数据采集及功能量表的收集，从个体层面分析DCI 患者可能出现的脑区功能连接变化，实现个体DCI 发病的早期预测和针灸的及早干预，为DCI 的临床诊断和针刺治疗提供客观的影像学数据支持。