依诺肝素钠联合羟氯喹治疗复发性流产的效果观察

赵朵朵,王丽

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)为生殖内分泌领域治疗难题,因其发病机制复杂,多数患者病因未能明确,导致无法针对性干预,疗效受限[1]。对此类患者临床首选免疫疗法,其中羟氯喹是较为常用的免疫抑制剂,可增强机体免疫功能,缓解病情,但极易引起患者潜在免疫疾病,过度增强胎儿免疫保护作用[2]。有研究[3]指出,血栓前状态在RSA发展过程中扮演重要角色,凝血功能紊乱使子宫内膜血流速率下降,血液黏滞性增加,产生血栓,胎盘组织纤维沉着,最终导致胚胎缺氧、缺血,发生流产。另有研究[4]表明,流产可加重机体凝血功能紊乱,血液黏滞性增加,形成胎盘血栓,相互转化、相互影响形成恶性循环。依诺肝素钠为抗凝剂,能够有效预防和治疗静脉血栓,且无法通过胎盘屏障,安全性较高。目前临床关于二者联合治疗RSA的研究较少,基于此,本研究拟探讨依诺肝素钠联合羟氯喹治疗RSA的效果,以期为临床治疗提供新思路。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究经我院医学伦理委员会审核批准(201805-0016),选取2019年1月—2022年1月我院收治的RSA患者86例为研究对象,采用随机数字表法分为常规组和联合组,各43例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组一般资料比较

1.2 入选标准 纳入标准:(1)符合RSA诊断标准[5],孕28周内自然流产≥2次;(2)妊娠女性;(3)夫妻双方染色体正常;(4)性激素、甲状腺功能正常;(5)患者及家属知晓本研究,并签署同意书。排除标准:(1)近期有服用抗凝或抗血小板药物者;(2)心脑、肝肾功能异常者;(3)子宫解剖结构异常;(4)伴有精神系统疾病;(5)合并其他生殖系统疾病;(6)胚胎停止发育或异位妊娠者。

1.3 方法 2组均给予常规干预,如卧床休息、补充叶酸,肌内注射黄体酮(河南科伦药业,国药准字H41021492,规格:1 mL∶20 mg)20 mg/d;口服阿司匹林(吉林省松辽制药,国药准字H22022619,规格:0.3 g)100毫克/次,2次/天,注射绒促性素,2 000单位/次,每3天 1次。若出现不良反应,立即停药,并口服碳酸氢钠以促进药物排泄。常规组给予羟氯喹(上海上药中西制药,国药准字H19990263,规格:0.1 g)口服,2片/次,2次/天。联合组在常规组基础上给予依诺肝素钠(深圳赛保尔生物药业,国药准字H20060191,规格:0.5 mL∶5 000 AXaIU)皮下注射,4 000单位/次,每24 h注射1次。2组患者均于妊娠第6周开始用药,用药至妊娠第16周。

1.4 观察指标 (1)妊娠结局。治疗结束后随访至妊娠终止,统计流产、足月分娩、早产情况,足月分娩及早产计为保胎成功。(2)凝血功能。治疗前后采集3 mL空腹静脉血,以全自动血凝分析仪(日本Sysmex,型号:CA-7000)测定凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)及D-二聚体、纤维蛋白原(FIB)水平。(3)妊娠激素水平。取上述血清,以全自动生化分析仪(贝尔曼库尔特公司,型号:AU5800)测定孕酮(P)、人绒毛促性腺激素(HCG)及雌二醇(E2)水平。(4)血清可溶性Fms样酪氨酸激酶1(sFlt-1)、血管内皮生长因子(VEGF)水平。取上述血清,以双抗体夹心酶联免疫吸附法测定。

2 结果

2.1 2组妊娠结局比较 联合组保胎总成功率高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组妊娠结局比较 (n=43)

2.2 2组凝血功能指标比较 治疗前,2组凝血功能指标水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组APTT、PT均长于治疗前,且联合组均长于常规组;2组D-二聚体、FIB水平均低于治疗前,且联合组均低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组凝血功能指标比较

2.3 2组妊娠激素水平比较 治疗前,2组妊娠激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,2组血清P、HCG、E2水平均高于治疗前,且联合组均高于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组妊娠激素水平比较

2.4 2组血清VEGF、sFlt-1水平比较 治疗前,2组血清VEGF、sFlt-1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组血清VEGF水平均高于治疗前,且联合组高于常规组;2组sFlt-1水平均低于治疗前,且联合组低于常规组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组血清VEGF、sFlt-1水平比较

3 讨论

RSA是现阶段临床难以治愈不育症之一,其病因复杂、复发率高,严重影响患者生活质量[6]。有研究[7]表明,母体对胎儿免疫排斥是导致RSA发生的主要原因,因此提高母体免疫耐受对改善此类患者妊娠成功率有着积极意义。

羟氯喹具有免疫调节和内皮保护作用,因其安全性高,被推荐孕期持续应用,相关研究[8]表明,其在妊娠期能通过抑制炎症、增强免疫、抗氧化、抗血栓、抗凝及血管内皮保护效应多方面、多层次的调节患者免疫功能,提高妊娠成功率,但单独应用疗效欠佳。依诺肝素钠具有抗凝、抗血栓作用,能有效维持宫腔血液循环稳定,抑制病情进展[9]。且研究[10]证实,其无法通过血脑屏障,在母乳中不蓄积,对孕妇及胎儿具有良好的用药安全性。本研究结果显示,治疗后,联合组血清P、HCG、E2水平高于常规组,提示联合治疗能有效调节患者妊娠激素水平。这可能与羟氯喹、依诺肝素钠的协同增效作用有关。此外,本研究还发现,联合组保胎成功率高于常规组,提示联合治疗对改善妊娠结局具有积极意义。依诺肝素钠能有效帮助孕妇血栓修复,重建平衡体系,联合羟氯喹能增强抗凝作用,改善血液高凝状态,提高胚胎灌注,促进胎儿生长发育,最终改善妊娠结局。

凝血、抗凝及纤溶系统功能失调所致血栓形成是血液凝固的关键因素,最新研究[11-12]显示,多数RSA患者表现出明显血小板聚集趋势,并伴随高凝状态。D-二聚体、FIB为血栓前状态分子标志物,在RSA患者血清中呈高表达[13]。本研究中,治疗后,联合组APTT、PT短于常规组,D-二聚体、FIB水平高于常规组,分析其原因,一方面依诺肝素钠通过抑制Xa活性起到抗凝作用,改善血液高凝状态,溶解血栓,加快血液流动,提升微血管通透性,促进凝血功能恢复;另一方面羟氯喹增强免疫功能,降低外周血总自然杀伤细胞,对滋养细胞凋亡过程中的关键酶活性进行调节,恢复血管重塑功能,二者联合运用,相互补充、相互促进[14-15]。此外,相关研究[16]表明,血管生成相关因子可通过参与胎盘血管生成来影响胚胎种植,其水平异常升高可导致RSA。基础实验[17-18]指出,小鼠VEGF靶基因敲除后,血管生成受限,其受精卵胚胎停止发育,这也证实了VEGF生成量与流产之间有着密切联系。sFlt-1与VEGF具有高度亲和性,sFlt-1过度释放能够抑制VEGF活性,导致血管内皮功能障碍,还可通过影响胚胎血管形成,导致胚胎血氧无法正常供应,使得胚胎停育或流产[19-20]。本研究结果显示,治疗后,联合组血清VEGF水平高于常规组,sFlt-1水平低于常规组,说明依诺肝素钠联合羟氯喹能有效调控sFlt-1、VEGF表达,这可能与凝血功能改善有关。

综上所述,依诺肝素钠联合羟氯喹治疗RSA可有效提高患者保胎成功率,改善凝血功能、调节妊娠激素水平,调控sFlt-1、VEGF表达。本研究亦有不足之处,如纳入样本量较少,研究数据可能存在一定偏倚,后续研究中我们将扩大样本量进行深入探讨,以确保结论准确性。