替雷利珠单抗联合培美曲塞、卡铂化疗方案对肺腺癌患者肿瘤标志物、免疫功能及炎症因子的影响

郭田田

肺腺癌发病人数约占肺癌40%,其发病初期缺乏典型临床症状,确诊时往往已进展至晚期,错失最佳治疗时期[1-2]。临床肺癌指南建议,对于Ⅳ期非鳞状细胞癌一线治疗,可采用贝伐单抗+阿替利珠单抗+卡铂+紫杉醇,或卡瑞利珠单抗+培美曲塞+铂类等,但阿替利珠单抗价格高昂,而卡瑞利珠单抗易发生毛细血管增生等毒副反应[3]。替雷利珠单抗为国产原研人源化IgG4抗程序性死亡受体1单克隆抗体,可通过调节T细胞功能,激活抗肿瘤作用[4-5]。目前关于替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案治疗肺腺癌的研究较少,本研究通过对比肺腺癌患者治疗前后肿瘤标志物、免疫功能及炎症因子变化,探究替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案对肺腺癌的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会审批通过(伦理审批号:202005-024),选取2020年10月—2022年11月于我院就诊的肺腺癌患者106例,根据治疗方案不同分为观察组和对照组,各53例。其中对照组男31例,女22例;年龄37～72(53.41±8.19)岁;TNM分期ⅢB期19例,Ⅳ期34例。观察组男28例,女25例;年龄38～74(54.92±8.45)岁;TNM分期ⅢB期23例,Ⅳ期30例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 入选标准

1.2.1 纳入标准 (1)符合肺腺癌诊断标准[6];(2)TNM分期ⅢB～Ⅳ期,预计生存期>3个月;(3)卡氏功能评分≥60分;(4)患者及家属均已签署同意书。

1.2.2 排除标准 (1)有放化疗治疗史;(2)有精神疾病史;(3)无法配合完成研究;(4)严重脏器功能障碍;(5)其他恶性肿瘤;(6)处于哺乳期或孕期;(7)不耐受本研究治疗方案。

1.3 方法 对照组:于治疗前1周给予维生素B12注射液(江西青峰药业,国药准字 H36021146,规格:1 mL∶1 mg)肌肉注射,1 毫克每次每天,共7 d。化疗第1天静脉滴注培美曲塞[Eli Lilly NederlandB.V,国药准字H20140662,规格:500 mg(按C20H21N5O6计)]500 mg/m2;卡铂(江苏联环药业,国药准字H20034064,规格:100 mg),静脉滴注,按血药浓度-时间曲线下面积(AUC)=5给药,21 d为1个周期。观察组:在对照组基础上,化疗第1天给予替雷利珠单抗(广州百济神州生物制药,国药准字S20190045,规格:100 mg)200 mg静脉滴注。2组均治疗3个周期。

1.4 疗效判定标准 (1)完全缓解(CR):病灶消失,且维持>4周;(2)部分缓解(PR):病灶最大直径及其垂直直径之积减小>50%,且持续>4周;(3)疾病稳定(SD):病灶最大直径及其垂直直径之积减小26%～50%;(4)疾病进展(PD):不及以上标准。客观缓解率(ORR)=(总例数-SD-PD)/总例数×100%。疾病控制率(DCR)=(总例数-PD)/总例数×100%。

1.5 观察指标 (1)临床疗效;(2)治疗前后免疫功能指标:抽取患者空腹静脉血,以BF-700 B3R1流式细胞仪(桂林优利特医疗电子有限公司)测定CD3+、CD4+、CD8+水平,并计算CD4+/CD8+;(3)治疗前后血清肿瘤标志物:取上述血液标本,离心获取血清,采用化学免疫发光法测定血清细胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)水平,试剂盒均来自深圳市新产业生物医学工程;(4)采用酶联免疫吸附法检测血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、丝氨酸蛋白酶抑制剂Kazal1(SPINK1)、信号素-3B(SEMA-3B)水平,试剂盒购于美国R&D公司;(5)毒副反应发生率:观察治疗过程中研究对象胃肠道反应、白细胞降低、中性粒细胞降低、皮疹、血小板减少发生率。

2 结果

2.1 2组患者临床疗效比较 观察组ORR、DCR分别为56.60%、92.45%,高于对照组的35.85%、77.36%,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2.2 2组患者免疫功能指标比较 治疗3个周期后,观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于对照组,CD8+水平低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者免疫功能指标比较

2.3 2组患者血清肿瘤标志物水平比较 治疗3个周期后,观察组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组血清肿瘤标志物水平比较

2.4 2组患者血清TNF-α、IL-6、SPINK1、SEMA-3B水平比较 治疗3个周期后,观察组血清TNF-α、IL-6、SPINK1水平低于对照组,SEMA-3B水平高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组患者血清TNF-α、IL-6、SPINK1、SEMA-3B水平比较

2.5 2组患者毒副反应发生率比较 观察组毒副反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组患者毒副反应发生率比较

3 讨论

肺癌是世界范围内死亡率最高的癌症类型,而肺腺癌为肺癌最常见形式,其致死人数约占全部肺癌死亡人数的50%[7]。因此,优化肺腺癌治疗方案意义重大。

替雷利珠单抗可调控程序性死亡受体1/程序性死亡配体1信号通路,改善肿瘤免疫微环境,促进T细胞增殖生长及杀伤作用恢复,提高内源性免疫效应,抑制肿瘤细胞生长,进而发挥抗肿瘤作用[8]。培美曲塞可阻断与叶酸相关酶,阻止肿瘤细胞生长,发挥抗肿瘤效应[9]。卡铂可结合脱氧核糖核酸相邻鸟嘌呤,破坏脱氧核糖核酸,并抑制其复制转录,阻止肿瘤细胞增殖[10]。

本研究结果显示,观察组ORR、DCR、免疫功能指标改善程度均高于对照组。提示替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案治疗肺腺癌患者可有效改善免疫功能,提高临床疗效。究其原因在于,替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗可从多机制发挥抗肿瘤作用,相互作用协同增效,进一步增强对肿瘤细胞的杀伤力,抑制肿瘤细胞增殖分化及转移浸润,进而提高临床疗效。但化疗易损伤患者免疫功能,而替雷利珠单抗经Fc段改造,可显著减轻细胞吞噬作用,降低T细胞损耗,从而抵抗因化疗导致的免疫功能下降。本研究还发现,观察组血清CYFRA21-1、NSE、CEA、CA125水平低于对照组。CEA、CA125均为临床常用肿瘤标志物,在评估恶性肿瘤病情进展及疗效中具有较高效能[11]。CYFRA21-1参与肿瘤细胞转移、增殖,其表达水平随疾病进展而升高[12]。NSE为特异性小细胞性肺癌标志物,可有效评估肺癌患者化疗效果[13]。由此可进一步证实替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案治疗肺腺癌的有效性。

与对照组比较,观察组治疗3个周期后血清TNF-α、IL-6、SPINK1水平显著降低,SEMA-3B水平显著升高。其中TNF-α可调节核因子-κB信号通路,促使癌细胞浸润增殖[14-15]。IL-6具有重要促炎作用,可介导机体体液免疫,促使肿瘤细胞免疫耐受形成,加重病情[16-17]。SPINK1可抑制丝氨酸蛋白酶原活性,调控表皮细胞生长因子信号通路,加速细胞增殖[18-19]。SEMA-3B可抑制细胞增殖,促使细胞凋亡,抑制恶性肿瘤进展[20]。由此可见,采用替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案治疗肺腺癌可有效抑制肿瘤进展。分析其原因在于,替雷利珠单抗可促进T细胞分泌增殖,重建并改善机体免疫,增强抗病能力,与培美曲塞+卡铂化疗联合可进一步提高对肿瘤细胞分化增殖的抑制作用,从而抑制病情进展。此外,联合用药安全性是临床关注重点,本研究发现加用替雷利珠单抗会增加胃肠道反应、白细胞降低、中性粒细胞降低、皮疹、血小板减少等毒副反应发生率,但与对照组比较无显著差异,且大多数患者为轻微反应,不影响治疗推进,因此具有一定安全性。但替雷利珠单抗作为免疫检查点抑制剂,在改善患者免疫功能的同时也可能促使免疫耐受失衡,导致免疫相关性肺炎等免疫相关性副作用发生[21]。因此,临床在应用替雷利珠单抗时需加强相关防治措施,改善预后。

综上,采用替雷利珠单抗联合培美曲塞+卡铂化疗方案治疗肺腺癌患者可显著增强临床疗效,促进免疫功能恢复,提高抗肿瘤作用,且有一定安全性。