辅助生殖技术对儿童体格和孤独症行为的影响：一项3年纵向随访研究

陈新宇，陈传传，罗 蓓，曲 帅，王国强，张 凯，2*

（1. 安徽医科大学附属巢湖医院，安徽 合肥 238000；2. 安徽省精神医学中心，安徽 合肥 238000；3. 安徽医科大学精神卫生与心理科学学院，安徽 合肥 230032；4. 无锡市精神卫生中心，江苏 无锡 214151 *通信作者：张 凯，E-mail：zhangkai@ahmu.edu.cn）

近40 年以来，辅助生殖技术逐渐完善成熟，被广泛应用于临床，为全世界众多不孕人群解决了生育问题［1-2］。截至2019年，全球有900多万例辅助生殖新生儿出生。由于辅助生殖新生儿越来越多，这类人群的健康状况受到越来越多的关注［3-4］。我国辅助生殖技术起步较晚，研究重点主要集中于妊娠结局和子代出生体格发育，对辅助生殖子代的孤独症行为关注较少［5-6］。既往研究认为，辅助生殖技术会影响子代的心理健康状况，尤其可能增加抑郁症、强迫症的发病风险［7］。但也有研究认为，辅助生殖技术对子代心理健康状况影响不大［8］。既往探讨辅助生殖技术增加孤独症谱系障碍（Autism spectrum disorders，ASD）、注意缺陷与多动障碍（Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、抽动障碍患病风险的研究多为回顾性研究。如Shimada等［9］对日本门诊ASD、ADHD 和抽动障碍患者的回顾性分析显示，在ASD 患者中，辅助生殖子代比例高于普通人群。另一项回顾性研究纳入了507 例ASD 患者，结果显示，在ASD 患者中，通过辅助生殖技术出生的比例同样高于普通人群［10］。可见，关于辅助生殖技术对ASD 患儿影响的前瞻性研究不足且针对中国人群的研究较少。故本研究采用前瞻性研究设计，分析辅助生殖技术对新生儿体格和孤独症行为的影响，以期提高对辅助生殖新生儿孤独症行为的关注度，达到早发现、早治疗的目的。

1 对象与方法

1.1 对象

从病历信息系统中选取2018年8月-2019年8月在安徽医科大学附属巢湖医院产科出生的辅助生殖新生儿（辅助生殖组）作为研究对象。纳入标准：①行体外受精/卵胞质内单精子注射/冻融胚胎移植周期治疗分娩的子代；②母亲年龄20～35 岁；③母亲分娩方式为顺产；④出生孕周≥37 周。排除标准：①孕期有严重并发症；②父亲或母亲存在家族遗传病史；③有宫内窘迫、新生儿窒息；④双胞胎或三胞胎；⑤低体质量儿（＜2.5 kg）及巨大儿（＞4.0 kg）；⑥有出生缺陷或出生后发生重大疾病；⑦随访期间死亡。符合纳入标准且不符合排除标准共588 例。从病历信息系统中选取同一时间段该院产科通过自然受孕分娩出生的600 例新生儿为对照组。本研究经安徽医科大学附属巢湖医院伦理委员会批准（伦理审批号：2018-KYXM-12）。本研究中，所有新生儿的家长均签署知情同意书。

1.2 评定工具

采用基本资料调查表收集所有儿童的基本情况，包括出生时母亲的年龄和受教育年限、性别、出生孕周、出生体质量和出生身长。

采用克氏孤独症行为量表（Clancy Autism Behavior Scale，CABS）评定入组儿童的孤独症行为。该量表共14个条目，根据行为出现的频率，“从不”“偶尔”和“经常”分别计0、1、2分。总评分越高表明儿童患有孤独症的可能性越大。CABS 中文版内部一致性信度为0.80，划界分为6 分时，灵敏度为94%，特异性为85%，该量表灵敏度和特异性均较好［11-12］。

1.3 评定方法

由两名精神科主治医师对入组儿童的父母进行电话随访，获取儿童3岁时的身高和体质量数据，并采用CABS 对儿童进行评定。根据CABS 评分，以6 分为划界分，＞6 分表明存在孤独症行为。整个电话随访过程耗时约20 min。两名参与随访评估的精神科主治医师经过一致性培训。

1.4 统计方法

采用SPSS 17.0进行统计分析，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验。计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 两组儿童出生时基本资料比较

本研究共纳入1 188 例儿童，包括辅助生殖组588 例和对照组600 例。辅助生殖组中，男生283 例（48.13%），女生305 例（51.87%）；对照组中，男生317 例（52.83%），女生283 例（47.17%）。辅助生殖组母亲受教育年限长于对照组母亲（t=-4.887，P＜0. 01），出生孕周和出生体质量均低于对照组（t=5.315、2.792，P＜0.05或0.01）。见表1。

表1 两组儿童出生时基本资料比较Table 1 Comparison of general demographic data between the two groups at birth

2.2 两组儿童3岁时体格和CABS评分情况比较

3 岁时，辅助生殖组体质量和身高均低于对照组，差异有统计学意义［（16.16±2.53）kg vs.（16.96±1.67）kg，t=6.393，P＜0.01，（95.81±4.50）cm vs.（97.47±7.49）cm，t=4.626，P＜0.01］。对照组有6 例（1.00%）存在孤独症行为，辅助生殖组有15 例（2.55%）存在孤独症行为，差异有统计学意义（χ2=4.113，P=0.042）。见表2。

3 讨 论

本研究结果显示，辅助生殖儿童3 岁时孤独症行为检出率高于同年龄自然受孕出生的儿童。Conti 等［13］的一项系统综述回顾了2000 年以来发表的7项观察性研究（包含2项队列研究和5项病例对照研究），其中4项高质量研究未得出辅助生殖技术与ASD 之间存在联系的结果［14-17］。有2 项研究认为，辅助生殖技术增加ASD 的发病风险［18-19］，有1 项研究认为辅助生殖技术会降低ASD 的发病风险［20］。以上研究均采用回顾性队列研究方法，缺乏相关的纵向随访研究。本研究对辅助生殖受孕出生的新生儿和自然受孕出生的新生儿进行纵向随访，弥补了既往研究的不足。Knoester 等［21］采取了同样的纵向随访研究，结果显示，辅助生殖受孕出生的儿童ASD 患病率高于自然受孕出生的儿童（3.40% vs.0.30%），与本研究结果一致。本研究使用的是筛查量表，筛查出的儿童是否可以诊断为ASD，有待于门诊就诊后复核。

本研究显示，对照组孤独症行为检出率为1.00%。Sun 等［22］的荟萃分析结果表明，中国大陆儿童ASD 患病率为0.118%。Wan 等［23］的系统综述结果显示，中国大陆儿童ASD 患病率为0.128%。刘贤等［24］研究表明，我国10省市儿童ASD平均患病率为0.14%，且存在明显的性别差异和地区差异。以上研究结果之间的差异可能与使用的筛查评估工具不同有关，常使用的孤独症评估工具有儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）、CABS、孤独症行为量表（Autism Behavior Checklist，ABC）、Gilliam 孤独症评估量表、孤独症诊断访谈量表修订版（Autism Diagnostic Interview-Revised，ADI-R）和孤独症诊断观察量表（Autism Diagnostic Observation Schedule，ADOS）等［25-27］，具有较高信度和效度且其评分能反映症状严重程度及患儿发育水平的中文版孤独症治疗评估量表（Autism Treatment Evaluation Checklist，ATEC）［28］也常被使用。李建华等［29］对三种儿童孤独症行为评定量表临床应用比较的研究结果显示，当CABS 筛查划界分为6 分时，其对ASD 筛查的特异性为0.91、灵敏度为0.82、一致率为0.87、阳性预测值为0.88、阴性预测值为0.86，兼具特异性和敏感性。

本研究比较了辅助生殖技术出生的儿童与自然受孕出生的儿童出生时和3 岁时的体格发育情况，结果表明，在出生时和3 岁时，辅助生殖组体质量和身长均低于对照组。既往也有研究关注辅助生殖技术出生的儿童体格发育情况，但研究结果不一致。陈小琴等［30］和刘昕等［31］的结果表明，辅助生殖技术出生儿童与自然受孕出生儿童的体格和精神运动发育状况差异无统计学意义。而洪琴等［32］认为，辅助生殖子代出生身长和出生体质量均低于对照组，与本研究结果一致。不同研究随访的时间点不一致可能是以上研究结果存在差异的原因。

综上所述，辅助生殖技术可能对儿童体格和神经发育存在影响。本研究局限性：样本量较少，且为单中心研究，只采用了一种评估工具，以上因素可能会对研究结果产生一定的影响。未来可结合临床客观指标，开展多中心、大样本研究，进一步探索辅助生殖技术对儿童体格和神经发育的影响。