估算的脉搏波传导速度对新发心力衰竭的影响

季春鹏 汪国栋 黄喆 朱辰蕊 王娜 刘妍 王锦梅 吴寿岭

目的：探讨估算的脉搏波传导速度（ePWV）对新发心力衰竭的影响。

方法：以参加2006年7月至2007年10月健康体检、无心力衰竭病史且资料完整的98 269例开滦集团公司职工为观察队列，平均随访（13.85±1.40）年。将研究人群按ePWV四分位数分为四组：即Q1组（ePWV<12.54 m/s，n=24 567）、Q2组（12.54 m/s≤ePWV<13.95 m/s，n=24 567）、Q3组（13.95 m/s≤ePWV<15.44 m/s，n=24 568）和Q4组（ePWV≥15.44 m/s，n=24 567），计算各组新发心力衰竭的发病密度。在校正传统心血管危险因素（包括性别、吸烟、饮酒、体育锻炼、文化程度、心血管家族史、心肌梗死病史、脑卒中病史、体重指数、总胆固醇、空腹血糖、血尿酸和C反应蛋白）后，采用多因素Cox回归模型分析ePWV对新发心力衰竭的影响。

结果：随着ePWV四分位组的递增，新发心力衰竭的发病密度呈递增趋势，分别为0.48/千人年、1.21/千人年、2.45/千人年和5.42/千人年。在校正性别、吸烟、饮酒等传统心血管危险因素后，ePWV每增加1 m/s，心力衰竭的发生风险增加37%（HR=1.37，95%CI：1.34～1.39，P<0.01）。进一步分析显示，无论有无传统心血管危险因素、男性还是女性、青中年（<52岁）还是中老年（≥52岁），ePWV均与新发心力衰竭的发生存在显著关联（P均<0.01）。

结论：ePWV是新发心力衰竭的独立危险因素。

据估计，全世界有6 530万心力衰竭患者，且发病率仍在不断攀升。心力衰竭患者的预后差，确诊后5年生存率仅为45.5%[1]。尽管治疗心力衰竭的药物和设备不断发展，但心力衰竭的致死率仍居高不下[2]。因此，作为上游治疗，有效识别和控制心力衰竭的高危因素对于降低心力衰竭的发病率和致死率至关重要。

病理生理学研究显示，动脉硬化可通过引起心脏前、后负荷增加导致左心室舒张及收缩功能障碍[3-5]。这也被近年来少量的流行病学研究所印证，即动脉僵硬度增加与心力衰竭的发生密切相关[6-7]。其中，颈-股脉搏波传导速度（cfPWV）和臂-踝脉搏波传导速度（baPWV）是非侵入性测量大动脉僵硬度的代表性指标。二者均被证实是心血管事件（包括心力衰竭）的独立危险因素，可用于心血管风险评估[8-9]。但由于费效比高、舒适性差等原因，上述两指标至今未得到完全推广。

近年来，有研究显示，采用年龄和血压估算的脉搏波传导速度（ePWV）与cfPWV和baPWV具有良好的一致性，且具有同样的心血管预测价值，可作为脉搏波传导速度的潜在替代指标[10-14]。但目前鲜有关于ePWV与心力衰竭关联的研究。为此，本研究依据开滦队列研究数据，分析了ePWV对新发心力衰竭的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

2006年7月至2007年10月由开滦总医院等11家医院参加，对开滦集团在职及离退休职工进行健康体检，共有101 510名职工（男81 110 例，女20 400例）参加本次健康体检。排除3 162例基线腰围、血压、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖缺失者，排除79例既往有心力衰竭病史者，共98 269例研究对象纳入统计学分析，其中男性78 535例（79.9%），女性19 734例（20.1%），平均年龄（51.77±12.56）岁。此后每两年对该人群进行一次健康体检，体检项目均与第一次相同。本研究通过开滦总医院伦理委员会批准（批准号：[2006]医伦字5号），并均签署知情同意书。

1.2 研究方法

设计流行病学调查表，制定统一的填表指南。将调查表预先交予个人填写，体检当日由经过培训的医护人员采取面对面的方式逐项核实。调查内容包括职业、受教育情况、家庭收入、吸烟史、饮酒史、体育锻炼等一般情况以及相关病史。

血压的测量：采用经校正的汞柱式血压计测量右侧肱动脉血压，具体测量方法见本课题组已发表的文献[14]。平均动脉压=舒张压+0.4×（收缩压－舒张压）[15]。身高、体重采用经校正的RGZ-120型体质量秤测量，体重指数=体重/身高2（kg/m2）。

实验室检查：研究对象于体检当日上午抽取空腹肘静脉血5 ml于乙二胺四乙酸真空管内，在室温下经3000 r/min离心10 min后取上层血清在4 h内检测血脂、血糖等生化指标，测量仪器为7 600型全自动生化分析仪（日立，日本）。具体测量方法见本课题组已发表的文献[14]。

代谢综合征各组分的定义：腹型肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥85 cm；高血糖：空腹血糖≥6.1 mmol/L或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L和（或）已确诊为糖尿病并治疗者；高血压：血压≥130/85 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）已确认为高血压并治疗者； 血脂异常：空腹甘油三酯≥1.70 mmol/L或空腹高密度脂蛋白胆固醇<1.04 mmol/L[16]。

正常人群及风险人群的定义：存在以下任何一项心血管危险因素者即被定义为风险人群：吸烟、任何一项代谢综合征组分（包括腹型肥胖、血脂异常、高血压、高血糖）、心肌梗死病史、脑卒中病史。以上危险因素均不存在者则被定义为正常人群。

ePWV计算公式的拟合过程参见本课题组之前发表的研究[13]，具体计算公式见表1。

表1 不同研究人群的ePWV计算公式

分组：以ePWV四分位数将研究人群分为四组：即Q1组（ePWV<12.54 m/s，n=24 567）、Q2组（12.54 m/s≤ePWV<13.95 m/s，n=24 567）、Q3组（13.95 m/s≤ePWV<15.44 m/s，n=24 568）和Q4组（ePWV≥15.44 m/s，n=24 567）。

随访及终点事件的确定：以2006～2007年度体检时间为随访起始时间，如研究对象未发生终点事件，随访终止时间为2020年12月31日。如研究对象未发生终点事件而中途死亡，则死亡时间为随访终止时间。本研究的终点事件为新发心力衰竭。自2006年开始，每半年由经过培训的医务人员到上述各医院收集观察对象的终点事件情况。此外，自2010年开始，每半年由开滦医保中心收集1次观察对象在上述医院以外医疗单位就诊的信息，并收集发生终点事件者的住院信息。所有诊断均由专业医师根据住院病历进行确认。

心力衰竭的诊断标准：心力衰竭的诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[17]，包括（1）有心力衰竭的临床症状（如呼吸困难、乏力及液体潴留等），NYHA心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级或Killip心功能分级Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级；（2）超声心动图提示患者存在左心室肥厚和（或）左心房扩大和（或）心脏舒张功能异常；（3）利钠肽升高。心力衰竭的诊断须包含条件（1）以及条件（2）和（3）中的至少1个。

1.3 统计学方法

采用SAS 9.3软件进行统计学分析。所有正态分布的计量资料以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析。因甘油三酯、C反应蛋白呈偏态分布，经对数转换后再用方差分析进行组间比较，并以中位数（P25，P75）表示。计数资料用百分率表示，组间比较应用χ2检验。采用多因素Cox回归模型分析不同ePWV水平对新发心力衰竭的影响。以P<0.05（双侧检验）为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究人群的基线资料（表2）

表2 研究人群的基线资料（±s）

表2 研究人群的基线资料（±s）

项目ePWV四分位组P值Q1组(n=24 567)Q2组(n=24 567)Q3组(n=24 568)Q4组(n=24 567)年龄(岁)39.73±10.3247.88±7.5454.33±6.4265.17±8.93<0.01男性[例(%)]16 365(66.61)20 306(82.66)20 486(83.38)21 378(87.02)<0.01 ePWV(m/s)11.62±0.6113.28±0.4014.65±0.4216.81±1.09<0.01收缩压(mmHg)111.59±10.49123.38±11.12136.09±13.52153.13±20.17<0.01舒张压(mmHg)73.72±7.4681.14±7.6187.16±9.3692.06±12.88<0.01平均动脉压(mmHg)88.87±8.0398.04±8.09106.73±9.88116.49±14.29<0. 01体重指数(kg/m2)23.75±3.3425.18±3.3725.63±3.3325.64±3.57<0.01腰围(cm)81.40±9.2787.46±9.2588.84±9.3390.53±9.80<0.01高中以上学历[例(%)]9 343(38.03)3 951(16.08)2 842(11.57)3 013(12.26)<0.01体育锻炼[例(%)]21 805(88.76)21 357(86.93)21 921(89.23)21 836(88.88)<0.01饮酒[例(%)]9 258(37.68)10 484(42.68)8 838(35.97)7 502(30.54)<0.01吸烟[例(%)]6 746(27.46)10 655(43.37)8 963(36.48)6 914(28.14)<0.01心肌梗死病史[例(%)]27(0.11)184(0.75)347(1.41)682(2.78)<0.01脑卒中病史[例(%)]38(0.15)184(0.75)598(2.43)1 666(6.78)<0.01心血管疾病家族史[例(%)]1 430(5.82)1 662(6.77)1 554(6.33)1 247(5.08)<0.01甘油三酯(mmol/L)*1.05(0.74,1.47)1.35(0.94,2.10)1.41(0.99,2.14)1.37(0.98,2.03)<0.01

（续表2）

表2 研究人群的基线资料（±s）

注：Q1组：ePWV＜12.54 m/s；Q2组：12.54 m/s≤ePWV＜13.95 m/s；Q3组：13.95 m/s≤ePWV＜15.44 m/s；Q4组：ePWV≥15.44 m/s。ePWV：估算的脉搏波传导速度；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇。*：以中位数（P25，P75） 表示。1 mmHg=0.133 kPa。

项目ePWV四分位组P值Q1组(n=24 567)Q2组(n=24 567)Q3组(n=24 568)Q4组(n=24 567)总胆固醇(mmol/L)4.74±1.024.97±1.135.05±1.195.03±1.21<0.01 LDL-C(mmol/L)2.29±0.782.36±0.852.38±0.972.36±1.02<0.01 HDL-C(mmol/L)1.51±0.361.52±0.391.56±0.411.59±0.45<0.01空腹血糖(mmol/L)5.05±1.005.49±1.675.66±1.875.71±1.95<0.01 C反应蛋白(mmol/L)*0.60(0.21,1.61)0.70(0.28,1.90)0.90(0.35,2.41)1.30(0.50,3.30)<0.01血尿酸(μmol/L)272.54±77.74287.42±80.55291.43±83.42308.91±90.03<0.01

随着ePWV四分位组的递增，年龄、收缩压、舒张压、平均动脉压、体重指数、腰围、高密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖、血尿酸、C反应蛋白水平均呈递增趋势（P均<0.01），此外，男性比例、心肌梗死患病率、脑卒中患病率也随ePWV水平的递增而递增（P均<0.01）。

2.2 ePWV对新发心力衰竭的影响（表3）

表3 ePWV对新发心力衰竭影响的Cox回归分析

在对研究人群平均随访（13.85±1.40）年后，Q1、Q2、Q3和Q4组分别有164例、415例、836例和1 813例研究对象新发心力衰竭，发病密度呈递增趋势，分别为0.48/千人年、1.21/千人年、2.45/千人年和5.42/千人年。

多因素Cox回归分析结果显示，在校正性别、文化程度、体育锻炼等传统心血管危险因素后，Q2、Q3、Q4组新发心力衰竭的风险分别是Q1组的2.11倍（95%CI：1.76～2.54，P<0.01）、3.94倍（95%CI：3.32～4.68，P<0.01）和7.87倍（95%CI：6.67～9.29，P<0.01）。ePWV每增加1 m/s，新发心力衰竭的发生风险增加37%（HR=1.37，95%CI：1.34～1.39，P<0.01）。

2.3 不同人群的ePWV对新发心力衰竭的影响（表4）

表4 不同人群的ePWV对新发心力衰竭影响的Cox回归分析

进一步按有无传统心血管危险因素、性别和年龄中位数对研究人群进行分层，结果发现，无论在正常人群还是风险人群、男性还是女性、青中年（<52岁）还是中老年（≥52岁），ePWV均与新发心力衰竭的发生存在显著关联（P均<0.01）。

3 讨论

本研究发现，随着基线ePWV四分位组的递增，新发心力衰竭的发病密度呈递增趋势。在校正性别、吸烟、饮酒等传统心血管危险因素后，Q2组、Q3组、Q4组新发心力衰竭的风险分别是Q1组的2.11倍、3.94倍和7.87倍。ePWV每增加1 m/s，新发心力衰竭的发生风险可增加37%。而且，在年龄、性别和有无传统心血管危险因素等人群中，ePWV每增加1 m/s也均与新发心力衰竭的发生存在显著关联。上述结果提示，ePWV是新发心力衰竭的独立危险因素。

Heffernan等[18]对来自MESA研究的6 814例中老年（45～84岁）人群平均随访12.5年的研究结果显示，在校正年龄、性别、体重指数、吸烟、是否服用降压药和腰围等混杂因素后，ePWV第二、三、四分位组发生心力衰竭的风险分别是第一分位组的2.02倍（95%CI：1.16～3.53）、2.81倍（95%CI：1.55～5.09）和4.79倍（95%CI：2.43～9.45）。在将心力衰竭进一步分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）后，结果显示，ePWV第二、三、四分位组发生HFrEF的风险分别是第一分位组的2.50倍（95%CI：1.22～5.16）、4.35倍（95%CI：2.17～8.73）和8.37倍（95%CI：4.24～16.52），ePWV第四分位组发生HFpEF的风险是第一分位组的3.94（95%CI：1.39～11.17）倍，但ePWV第二、三分位组发生HFpEF的风险与第一分位组差异无统计学意义（P均>0.05）。与本研究相比，该研究对象为多种族人群，且对HFrEF和HFpEF进行了单独分析，研究结果更加充分，结论更有说服力。但由于该研究样本量偏少，新发心力衰竭的事件数少，在进行心力衰竭亚型分析时，结果有被低估的可能。而且在多因素分析时，该研究进一步校正了年龄，有可能造成模型的过度校正。但即便如此，该研究仍得出阳性结论，进一步说明ePWV与新发心力衰竭存在显著关联。与本研究结论一致。

动脉硬化导致心力衰竭的病理生理学机制至今未完全阐明，可能的机制有：第一，动脉僵硬度增加使反射波传导速度加快，并在收缩中晚期（而不是舒张期）提前返回主动脉根部，增加收缩压和左心室后负荷。而后负荷的升高会引起心肌氧供需失衡和心室壁增厚，这种长期变化将导致心脏舒张和收缩功能受损，最终引起症状性心力衰竭[3]；第二，动脉硬化可通过引起内皮功能障碍以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统和免疫系统的过度激活导致外周阻力增加、水钠潴留、炎症反应和氧化应激，从而增加心脏的后负荷和前负荷，促进心力衰竭的发生[4-5]。

本研究具有一定的临床意义：首先，相比于cfPWV和baPWV需要昂贵的测量设备而言，ePWV仅仅需要年龄和血压即可计算得出，在当前cfPWV和baPWV尚未完全推广的情况下，采用ePWV评估动脉僵硬度和心力衰竭风险有效、可行，而且可大大减轻国家和个人的医疗和经济负担。然而，建立一个全民可用的ePWV计算公式仍需进一步的大规模多中心研究；其次，作为心力衰竭的独立危险因素，ePWV可以快速鉴别出心力衰竭高风险人群，通过积极管控血压和其他伴随的危险因素（如超重或肥胖、高血脂、高血糖、高尿酸和炎症状态），可将心力衰竭的发生风险降至最低。

本研究为大样本队列研究，在国内证实了利用年龄和血压计算的ePWV与新发心力衰竭之间的关联。但同时也有一定的局限性：首先，研究对象以男性为主，结果可能无法扩展至其他人群，但本研究进行了性别分析，男性和女性ePWV均与新发心力衰竭的发生存在显著关联；其次，由于收集的终点信息有限，心力衰竭的诊断并不精准，且无法对HFrEF和HFpEF进行单独分析。但目前国内鲜有类似研究，本研究结果可以作为未来进一步研究的基础；再次，由于ePWV本身是由年龄和血压计算得出，且与年龄和血压存在共线性，因此，在多因素分析时，为防止过度校正，本研究并未校正年龄和血压，这也是所有ePWV相关研究所面临的共性问题。最后，本研究也期待国内其他多中心、大规模队列研究进一步证实ePWV与各种心力衰竭亚型之间的关联。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突