冠状动脉造影中重度钙化病变患者介入治疗后的长期预后及不良心血管事件独立危险因素研究

杨敏 林章宇 丰雷 朱成刚 尹栋 杨跃进 窦克非,3,4

目的 : 分析冠状动脉造影提示具有中重度钙化病变患者接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后的长期预后特征及发生不良心血管事件的独立危险因素。

方法: 前瞻性连续纳入2017 年1 月至 2018年12月在我院行PCI 的患者26 771例。依据冠状动脉造影提示的钙化病变程度，将患者分为无或轻度钙化组和中重度钙化组，比较两组PCI后的长期预后特征及发生不良心血管事件的危险因素。主要终点事件为3年靶血管失败（TVF），包括心原性死亡、靶血管相关心肌梗死（TV-MI）及靶血管相关血运重建（TVR）在内的复合终点事件。

结果: 中重度钙化病变患者4 105例（15.33%），无或轻度钙化患者22 666例（84.67%）。与无或轻度钙化组比，中重度钙化病变组患者年龄较大，男性比例较高，病变较为复杂（包括累及三支病变或左主干病变、开口处病变和慢性完全闭塞病变），P均<0.05。中位随访时间3年，中重度钙化患者具有更高的TVF率（5.31% vs. 4.65%；HR=1.162，95% CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95% CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI发生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95% CI：1.000～2.101，P=0.049）。Cox多元回归分析显示，高龄、术前SYNTAX评分高、合并三支或左主干病变、支架内再狭窄病变以及未使用血管内超声是中重度钙化患者发生不良心血管事件独立危险因素（P均<0.05）。

结论: 冠状动脉造影提示具有中重度钙化病变患者在接受PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI发生风险均高于无或轻度钙化患者。高龄、合并复杂冠状动脉病变以及未使用血管内超声是中重度钙化患者不良预后的独立危险因素。

随着人口老龄化加剧、糖尿病和慢性肾脏病患病率上升，冠状动脉中重度钙化病变在接受冠状动脉造影检查和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的人群中愈发常见[1-3]。血管内超声（IVUS）以及光学相干断层成像（OCT）对于严重钙化病变的诊断与治疗策略的指导具有重要作用[1,4]。虽然术者使用IVUS和OCT可对病变进行全面细致的评估，但其技术较为复杂，不利于推广应用[5]。冠状动脉造影对钙化的评估较IVUS和OCT相对简便，更常用于中重度钙化病变的临床判断[5]。

目前对于冠状动脉造影提示的中重度钙化病变相关研究证据较少，且存在样本量较小、随访时间较短等问题，中重度钙化患者长期预后特征与不良预后危险因素尚未见定论。本研究旨在分析冠状动脉造影评估的中重度钙化患者的长期预后特征，探究中重度钙化人群介入治疗后不良心血管事件危险因素，进一步帮助临床医师识别高危患者，提高风险意识以指导临床治疗工作。

1 资料与方法

本研究为单中心前瞻性队列研究，连续纳入2017 年1 月至 2018年12月在中国医学科学院阜外医院行PCI 的30 029例患者，排除其中2 215例缺失靶血管钙化记录的患者，286例置入裸金属支架的患者及757例失访患者，入选26 771例进行冠状动脉造影时具有钙化程度记录的患者。按照Mintz等[6]报道的方法，依据冠状动脉造影结果，将钙化病变的严重程度分为4个等级，包括无钙化、轻度钙化、中度钙化和重度钙化。其中无钙化定义为在心脏搏动和不搏动时，均未见的高密度阴影；轻度钙化定义为只有在心脏搏动可见模糊的高密度钙化影，在心脏不搏动时未见的高密度阴影；中度钙化定义为在心脏搏动时可见清晰的高密度钙化影；重度钙化定义为在心脏搏动或不搏动时均可见到清晰的高密度钙化影。本研究将患者分为无或轻度钙化组和中重度钙化组。本研究经中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（项目编号：2016-847），入选患者对本人的治疗情况均知情同意。

手术及围术期处理：所有 PCI 的穿刺途径、介入策略、器械使用等选择均由术者决定。围术期抗血小板及抗凝药物的使用遵循术者的判断及最新指南的要求。

数据采集及终点定义：通过电子病例系统对所有患者的临床基线资料、实验室检查、冠状动脉造影特点以及介入操作特点进行收集。本研究的主要终点事件为3年靶血管失败（TVF），包括心原性死亡、靶血管相关心肌梗死 （TV-MI）及靶血管相关血运重建（TVR）在内的复合终点事件。

随访：由随访人员在患者出院3年时，通过电话或门诊复查的形式进行长期预后信息随访，并由具有相关临床经验的临床医师对所有预后不良事件进行确认及验证。

统计学方法：所有数据均应用 SAS 9.3 系统进行分析。连续变量正态分布的用均数 ± 标准差表示，采用独立样本t检验进行比较；偏态分布的以中位数（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U 检验进行比较。分类变量用数量及百分数表示，采用χ2检验或 Fisher 精确检验进行比较。首先采用单因素 Cox回归分析的方法，筛选可能是中重度钙化患者发生不良心血管事件独立危险因素的变量。 将单因素Cox回归分析中P<0.1 的变量及其他临床上认为可能是中重度钙化患者发生不良心血管事件危险因素的变量纳入 Cox多元回归分析，以识别中重度钙化患者发生不良心血管事件的独立危险因素。HR的估计值以95%CI表示。所有统计检验均为双侧，且P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 无或轻度钙化组和中重度钙化组患者临床资料比较

冠状动脉造影提示中重度钙化病变患者4 105例（15.33%），无或轻度钙化患者22 666例（84.67%）。与无或轻度钙化组比，中重度钙化病变组患者的年龄较大，男性比例较高，病变较为复杂（包括累及三支病变或左主干病变、开口处病变和慢性完全闭塞病变），P均<0.05。两组其他人口学特征、临床表现、既往病史和个人史、实验室检查、造影特征、介入操作特征比较具体见表1。

表1 无或轻度钙化组和中重度钙化组患者临床资料比较 [ 例 (%)]

2.2 无或轻度钙化组及中重度钙化组患者长期预后的比较（表2、图1）

图1 无或轻度钙化组和中重度钙化组患者3年随访不良心血管事件发生率比较

表2 无或轻度钙化组及中重度钙化组患者长期预后的比较[ 例 (%)]

中位随访3年。相比于无或轻度钙化组，中重度钙化组具有更高的TVF率（5.31% vs.4.65%；HR=1.162，95%CI：1.004～1.344，P=0.044）、心原性死亡率（1.24% vs. 0.64%；HR=1.996，95%CI：1.451～2.747，P<0.001）以及TV-MI发生率（0.85% vs. 0.61%；HR=1.449，95%CI：1.000～2.101，P=0.049）。两组的TVR发生率（3.63% vs. 3.79%；HR=0.974，95%CI：0.818～1.159，P=0.770）差异未见统计学意义。

2.3 中重度钙化患者PCI后发生不良心血管事件的独立危险因素（表3、表4）

表3 中重度钙化患者PCI后发生不良心血管事件相关危险因素（单因素Cox回归模型，n=26 771）

表4 中重度钙化患者PCI后发生不良心血管事件独立危险因素（多因素Cox回归模型, n=26 771）

将单因素Cox回归分析中P<0.1 的变量及其他临床上认为可能是中重度钙化危险因素的变量纳入多因素回归模型中。多因素Cox回归分析结果表明，高龄、术前SYNTAX评分高、合并三支或左主干病变、属于支架内再狭窄病变以及未使用IVUS是中重度钙化患者的不良心血管事件独立危险因素（P均<0.05）。

3 讨论

本研究为一项针对冠状动脉造影提示具有中重度钙化病变患者的单中心前瞻性队列研究，主要结果包括：（1）造影提示的具有中重度钙化病变患者的TVF、心原性死亡、TV-MI发生风险均高于无或轻度钙化患者；（2）高龄、术前SYNTAX评分高、合并三支或左主干病变、属于支架内再狭窄病变以及未使用IVUS是中重度钙化患者发生不良心血管事件的独立危险因素。

对于中重度钙化的人群特征，既往研究认为冠状动脉钙化病变与年龄和性别相关。Madhavan等[7]研究认为，冠状动脉钙化病变在70岁以上的男性中更常见。本研究的结果与既往研究保持一致，即中重度钙化病变患者的年龄较大，男性比例较高。同时，本研究的多因素分析结果表明高龄是中重度钙化病变患者发生不良心血管事件的独立危险因素，可能的原因是高龄患者的围术期心肌损伤风险较大[8]，而冠心病患者接受PCI后发生围术期心肌损伤与不良心血管事件的发生相关[9]。

在冠状动脉造影特征方面，本研究发现冠状动脉钙化与病变复杂性相关，中重度冠状动脉钙化的患者病变较为复杂，包括累及三支病变或左主干病变、开口处病变和慢性完全闭塞病变。既往研究结果也支持此结论，Genereux 等[10]发现重度钙化病变患者的完全闭塞（38.4%）以及合并三支病变病变（40.9%）的比例显著高于中度钙化和无或轻度钙化患者，但该研究未探究其他病变类型如开口处病变的累及情况。

中重度钙化的介入治疗极具挑战性[5,11-12]，目前的临床试验证据尚不支持任何一种钙化病变预处理技术可改善长期临床预后[13-15]，该结论与本研究保持一致。本研究发现，在多因素回归模型中，冠状动脉斑块旋磨术、切割球囊、棘突球囊的使用均不是中重度钙化患者发生不良心血管事件的独立危险因素。对于中重度钙化的介入治疗的辅助技术中，只有未使用IVUS是中重度钙化患者的发生靶血管失败的独立危险因素，提示使用IVUS可以降低中重度钙化患者的靶血管失败的风险。可能的原因是IVUS可以对钙化病变的负荷、分布和形态进行全面评估，为病变准备提供了详细的信息，可以指导并优化支架置入策略[4,16]。

本研究尚存在一定的局限性：（1）尽管本研究调整了相当多的潜在混杂因素，但由于数据收集和观察性研究设计的性质的限制，很难完全调整所有混杂因素；（2）本研究中事件率较低，可能与术者根据自身经验高度选择了成功率较高的中重度钙化有关；（3）本研究为单中心研究 ，样本量及代表性有一定局限性，尚需多中心研究数据进一步证实。

结论：对于造影提示的具有中重度钙化病变的患者，在进行PCI后，其TVF、心原性死亡、TV-MI发生的风险均高于无或轻度钙化患者。高龄、合并复杂病变以及未使用IVUS是中重度钙化患者发生不良心血管事件的独立危险因素。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突