心脑梗死诊疗及研究进展

李雪 薛素芳 尹春琳

急性心肌梗死(AMI)和急性缺血性脑卒中(AIS)作为临床急危重症，患者预后差、死亡率高。急性心脑梗死(cardio-cerebral infarction, CCI)是AMI合并AIS的罕见临床综合征，对临床医师是更为严峻的挑战[1-2]。虽然对于CCI的标准化治疗方案和临床管理指导迫在眉睫，但是由于其发病机制复杂、临床特征多样，目前尚无权威的指南和共识提出[3]。本文综述CCI的临床特征、诊疗策略、预后结局等方面的最新研究进展，旨在为CCI的临床管理和未来更深入研究提供经验，以期待降低疾病死亡率，改善临床预后。

1 CCI概念和临床意义

1.1 CCI定义

CCI概念首次被提出是在2010年Omar等[4]发表的个案报道中，描述了一位中年男性在1 h内相继发生了急性下壁右心室心肌梗死和大面积缺血性脑卒中，作者认为两个事件的发生并非巧合，而存在密切的病理生理关联，因此提出CCI的概念，描述了AMI合并AIS的临床情况。随着对心脑血管疾病认识的深入，CCI依据两事件发生间隔不同，分为同步性心脑梗死（SCCI）和异时性心脑梗死（MCCI）[1]。SCCI，即同时发生AMI和AIS，定义为AMI发生后12 h内发生AIS，或AIS发生后6 h内发生AMI[5]。SCCI定义的时间窗是基于目前AMI和AIS早期再灌注治疗策略的时间窗进行界定的[6-8]。对于MCCI，AMI和AIS两事件发生的时间窗尚无统一定义标准[1,3,9-10]，文献报道从48 h内到3个月内不等。MCCI定义应基于AMI和AIS事件的内在关联性及临床处置策略。

1.2 临床意义

CCI概念的提出主要是由于AMI和AIS在危险因素、发病病因及机制、管理策略、预后转归等方面既存在内在关联又存在矛盾与差异，是临床实践中经常面临的具有挑战性的疾病状态。AMI和AIS是临床常见急危重症，死亡率、致残率高，而同时发生时患者死亡率更显著升高[11-12]。动脉粥样硬化是AMI和AIS最常见的病理生理学基础，吸烟、高脂血症、糖尿病、高血压等为其共同上游危险因素[13]。心原性栓塞、自主神经系统激活等亦是引发CCI的重要原因[14]。由于发病机制复杂多样，CCI患者临床管理证据缺乏，目前尚无权威指南建议。AMI和AIS在急性期再灌注治疗、长期抗栓治疗、血压管理等方面具有密切关联，但是由于疾病间的差异，适用于心或脑的治疗方案往往也存在矛盾，为临床治疗带来挑战[15]。因此， CCI概念的提出和研究对于认识疾病的发病机制、干预策略的制定、综合管理及改善患者临床预后具有重要意义。

2 流行病学

AMI和AIS同时发病临床罕见，CCI发病率在不同研究中存在差异，介于0.4%～12.7%之间。Chin等[16]一项急性脑血管病患者发病后急性期的前瞻性研究结果显示，3年期间收治的220例AIS患者中，AIS发病后2周内AMI发病率高达12.7%。此外，合并AMI组患者6周死亡率为53%，1年死亡率为64%，同期观察的未合并AMI组患者6周和1年死亡率则分别为26%和42%。 Budaj等[17]一项GRACE研究中急性冠状动脉综合征（ACS）患者发生院内卒中的研究结果显示， 35 233例患者中，有310例（0.9%）患者发生了院内卒中，包括138例（0.4%）发生AIS的患者。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者院内卒中发生率显著高于非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)或不稳定性心绞痛（UA）患者（分别为1.3%，0.9%，0.5%，P<0.001）。AIS则更多发生在NSTEMI患者中，占比明显高于STEMI、UA患者（分别为70.0%，48.6%，55.5%，P=0.0131）。合并院内AIS患者的院内死亡率显著高于未合并院内AIS患者（分别为22.5%, 5.1%，P<0.001）。Kajermo等[18]一项关于AMI后AIS的研究结果显示，173 233例AMI患者中3 571例（2.1%）在AMI后30 d内发生了AIS。当CCI被进一步划分为SCCI和MCCI作统计研究时，则发现SCCI为临床上更罕见的情况。Yeo等[1]一项CCI研究结果显示，555例AIS患者中SCCI的发生率仅为0.009%。

3 病因和病理生理机制

3.1 心脏病因

心脏病因常见是心原性栓塞，如房颤患者心房血栓脱落可造成脑栓塞和冠状动脉栓塞[19]，此外还包括卵圆孔未闭、感染性心内膜炎、心脏黏液瘤、左心室附壁血栓形成、以及人工瓣膜置换术后患者人工瓣血栓形成等可以造成心原性栓塞的情况[13,20-21]。而左心室心尖部和前壁心肌梗死，心脏泵功能衰竭射血分数减低是室壁血栓形成的主要原因[13,22]。另一种心脏病因是AMI后有效循环血容量不足，导致脑灌注减低，并发AIS，此类情况多出现在急性右心室梗死，但也发生于导致泵功能衰竭的左心室梗死。Loh等[23]一项关于AMI后心室功能降低和卒中风险的研究结果显示，AMI后左心室射血分数每降低5%，卒中风险增加18%。

3.2 脑部病因

岛叶皮质在中枢自主神经系统调节中起关键作用，刺激右侧岛叶可导致交感神经激活，刺激左侧岛叶可导致副交感神经激活[24]。因此，涉及左侧岛叶皮层的AIS将导致自主神经失衡，交感-迷走神经平衡转向交感神经优势，导致心律失常和室壁运动异常，增加AMI发病风险[3,24]。Laowattana等[24]一项关于左侧岛叶卒中与不良心脏结局风险的前瞻性研究结果显示，与非岛叶卒中组相比，左侧岛叶卒中组的心脏不良结局RR=1.75，95% CI: 1.02～3.00，P=0.05。

3.3 非心(脑)病因

动脉粥样硬化病变仍然是AMI和AIS发病的最主要风险和病因[13]。动脉粥样硬化通常累及多个器官，因此粥样硬化斑块破裂，血小板激活，血栓形成可以相继发生在冠状动脉和颈内动脉/椎基底动脉，导致AMI和AIS的同时或相继发生[14,25-26]。I型主动脉夹层也是能够同时导致AMI和AIS的又一心(脑)外血管病因，虽然临床罕见，但是仍有病例报告。主动脉夹层是由于动脉内膜的撕裂，始于升主动脉的I型主动脉夹层逐渐向纵向延伸可以累及至冠状动脉开口以及颈动脉或椎基底动脉，导致CCI的发生[13,22]。除血管性病因以外，一些全身性疾病也可以导致CCI，如脓毒症休克低血压患者可以发生低灌注相关AIS和Ⅱ型AMI。此外，新冠肺炎流行期间CCI病例报告显著增多，这可能是由于新冠感染导致的血管内皮功能损伤和凝血功能异常是血栓形成的高危因素，从而成为CCI发病的诱因[2,27]。

4 管理策略

4.1 急性期再灌注策略

心(脑)血管再灌注治疗对于患者预后有益，但目前临床医师对于CCI的治疗趋于保守。Alqahtani等[28]一项关于CCI发生率和预后的研究结果显示，13 573例CCI患者预后研究中，进行冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）均与较低的院内死亡率相关（OR=0.34，95%CI: 0.23～0.51，P<0.001和OR=0.26，95%CI：0.20～0.34，P<0.001），但是冠状动脉造影和PCI仅分别在7.5%和2.0%的患者中进行。

对于CCI急性期再灌注治疗策略，目前尚没有权威研究或指南给出标准方案。2019 美国心脏学会/美国卒中学会(AHA/ASA)指南提出对于同时发生AIS和AMI的患者，以适合AIS的剂量静脉注射阿替普酶（rtPA）溶栓治疗，然后进行冠状动脉造影和PCI（必要时）是合理的（Ⅱa, C）[29]。但是指南没有针对AMI的不同临床情况给出更具体的治疗方案，包括AMI的类型（STEMI或NSTEMI）、严重程度（是否危及生命或已经出现并发症）等，因此对于部分患者是不适用的[30]。

实际临床诊疗过程中，对于CCI的急性期治疗是个体化的[3,12]。因为对于AMI，适合AIS的阿替普酶溶栓剂量（0.9 mg/kg,最大剂量90 mg）可能不能奏效，由此延误心脏的治疗[31]。尤其在患者出现院前心脏骤停、无脉室性心动过速/心室颤动、心原性休克、入院心电图考虑左主干病变等极危重情况时，患者生命的挽救是首位的，应该首先考虑冠状动脉血管的再灌注治疗，相比之下神经系统功能的挽救应该放在其次[30-33]。因此，对于同时发生AMI和AIS的患者，选择静脉溶栓后衔接血管介入干预治疗（包括冠状动脉造影和PCI、脑血管造影和血管取栓术）还是首先行急诊冠状动脉造影和PCI处理心脏病变，需要首先评估心、脑事件的危重程度，并据此判断治疗顺序，对于不同患者个体化选择方案[2,30-31,33]。

4.2 长期抗栓治疗

在抗血小板和抗凝治疗方面，AMI和AIS存在差异。对于AIS患者，指南建议对于不符合静脉溶栓或血管内取栓适应证且无禁忌证的AIS患者应在发病后尽早给予口服阿司匹林治疗（I, A），溶栓治疗者抗血小板药物应在溶栓24 h后开始使用（I, B）[7]。CHANCE研究提出发病在24 h内的轻型AIS或高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者，氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板药物治疗（氯吡格雷首日负荷剂量300 mg，随后75 mg/d，联合阿司匹林 75 mg/d）应用21 d 后改为单抗（氯吡格雷） 治疗，其 90 d AIS复发的风险降低 32%，并且不额外增加出血的风险[34]。对大多数AIS患者，不推荐常规抗凝治疗（I, A），对于合并心房颤动等其他有抗凝指征的患者，应在溶栓24 h后使用抗凝剂（I, B）[7]。而对于AMI患者，一旦诊断确立应立即开启抗血小板治疗，尽快给予阿司匹林联合氯吡格雷/替格瑞洛并且至少维持12个月，抗凝治疗联合抗血小板治疗比单一治疗更加有效[35]。STEMI患者推荐采用出血和缺血风险评分。预测支架置入术和随后双联抗血小板治疗出血并发症（PRECISE-DAPT）评分<25分，且双联抗血小板治疗（DAPT）评分≥2分的患者，双联抗血小板至少持续12个月（I, A）；对于出血风险高，PRECISEDAPT评分≥25分的患者，双联抗板持续6个月是可以接受的（Ⅱa, B）。静脉溶栓治疗的STEMI患者应至少接受48 h抗凝治疗，或至接受血运重建治疗，最长不超过8 d（I, A）；接受PCI治疗的STEMI患者术中均应给予肠外抗凝药物（I, A）[6]。

因此，对于AMI患者的抗栓治疗力度和维持时间明显强于AIS患者，这对于AIS患者来说可能造成出血性转化的灾难性结局[22,36]。但是目前为止，对于CCI患者抗栓治疗方案和维持时间的研究尚不充分。由于CCI病因多样、临床特征差异大、缺血和出血风险影响因素众多等原因，目前尚无针对性的大型注册研究为临床诊疗提供依据[3,22]。

4.3 血压管理目标

血压管理目标也是CCI患者急性期管理策略的关键，因为AIS和AMI患者在急性期降压目标上存在矛盾。对于AIS急性期，血压升高通常不需特殊处理，除非收缩压>200 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压>110 mmHg，可谨慎降压，一般在24 h内将血压降低不超过15%[7]。而AMI患者的血压应该控制在正常范围内以减轻心脏前后负荷，即收缩压<140 mmHg且舒张压<90 mmHg。对于CCI患者，过高的血压会加重心肌缺血和AMI后相关并发症，而偏低的血压会导致脑灌注不足加重脑缺血[36]。因此，CCI患者的血压管理目标需要平衡AIS缺血半暗带的灌注和心肌缺血风险[9]。对于CCI患者合并高血压时，在第一个24 h将血压降低15%是可以接受的[7]；对于接受了针对AIS的脑动脉血管内治疗的患者，如果成功实现血运重建（血流级别达到Ⅱb级或更高），则将血压降到正常范围（收缩压<140 mmHg）是可以接受的[37]；对于行脑动脉血管内治疗后未能实现血流再通或未实施血运重建治疗的患者，在AIS后的48 h内需要较高的血压目标值，因此需要谨慎评估心和脑的情况决定患者血压管理目标，应尽量由多学科专家共同评估[9]。

5 预后与临床转归

AMI和AIS作为两大临床急危重症，若同时发生将大大降低患者生存可能。Ng等[15]一项关于CCI的荟萃分析显示，分析纳入的44例CCI患者中死亡率高达22.7%，其中90%的患者死于心脏原因。de Castillo等[5]一项关于CCI的单中心研究显示，CCI发病率为0.79%，研究纳入的29例CCI患者中全因死亡率高达45%。CCI患者的临床预后明显差于单独发生AMI或AIS的患者，这种不良预后不仅表现为更高的死亡率，同时表现为主要临床不良事件发生率显著升高，严重影响CCI患者长期生存率和生活质量[17,28]。Alqahtani等[28]一项关于CCI发病率和预后的研究结果显示，相比未合并AMI的AIS患者，CCI组患者在院内死亡率（21.4% vs.7.1%,P<0.0001）及急性肾损伤、出血性转化、胃肠道出血、机械辅助通气、气管切开术等主要临床不良事件上发生率显著升高，此外CCI组患者在治愈/好转出院率上较低（22.1% vs. 38.4%，P<0.001），而住院日（9 d vs. 6 d ，P<0.0001）和住院费用（12 830美元vs.9 369美元 ，P<0.0001）显著升高。因此，CCI虽然临床罕见，但是一旦发生将严重影响患者近远期生存率和生活质量[2,36]。

6 争议与展望

CCI的诊治尚有多方面争议有待探讨和完善，目前全球尚少见已经完成或正在进行的针对CCI的登记注册研究。由于其发病原因和机制复杂、临床特征多样、疾病危重罕见等原因，导致临床实验和设计难以进行[1,30]。对于CCI患者的尽早识别和诊断、如何选择急性期再灌注治疗、如何进行长期管理改善患者预后、如何构建多学科专家团队、如何管理和降低CCI后并发症风险等方面内容有待临床大型研究结论和更权威的指南或专家共识发布[3,13-14,38]。因此，亟需开展CCI的大型登记注册研究，为临床诊疗提供依据和指导[2-3,30,38]。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突