糖尿病周围神经病变运动疗法研究进展

陈泽瑶，贾黎静

1.暨南大学第二临床医学院临床医学系，广东深圳 518020；2.深圳市人民医院内分泌科，广东深圳518020

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy, DPN）是糖尿病常见的慢性并发症之一，据统计我国成人糖尿病患者发病率已达11.2%，而其中约50%的糖尿病患者合并有神经病变[1]。早期可表现为感觉异常和麻木，半数患者可出现烧灼样或针刺样疼痛。晚期可累及患者运动神经功能，出现足部无力，并可逐步累及脚踝、小腿。随着疾病进展，感觉、运动神经进一步受损，可表现为感觉迟钝和共济失调，平衡能力下降，跌倒风险增加[2]。目前临床上治疗DPN 多以血糖调控、神经修复、改善循环等药物治疗为主，但效果欠佳。运动疗法是糖尿病患者自我管理的重点内容，但出于对DPN 患者安全的考量，其并没有在临床中普遍接受。多项针对DPN 患者负重运动的临床研究表明，在专业人士严密的监测下，运动的不良事件没有增加[3-4]。同时，越来越多研究表明，长期、规律的运动不仅有助于改善血糖，减轻神经病变症状，还可以改善神经纤维功能，延缓DPN 的发生发展。此外，运动还可以改善全身机能以及平衡能力，提升患者日常活动能力，降低跌倒风险。

1 DPN 患者的运动现状

1.1 DPN 患者的运动能力及运动风险

肌萎缩、肌肉力量下降是衰老的常见表现，然而与同龄人相比，DPN 患者的症状更为明显[5]。Stouge A 等[6]通过等速测力法对膝盖和脚踝力量进行测定，发现相较于非DPN 组和健康组，DPN 组膝关节伸肌、屈肌和足底屈肌的最大等速肌力明显降低（P<0.05）。研究认为，当糖尿病患者伴发DPN时，运动神经元的轴突可出现节段性脱髓鞘，引起轴突萎缩、末端失神经支配，导致神经肌肉信息传递障碍。同时，因神经系统的再生能力逐渐下降，肌肉末端代偿性的神经支配不足，最终导致孤立肌纤维的丢失、功能性运动单位数减少，出现骨骼肌功能障碍、肌萎缩，运动能力下降[7]。此外，DPN 患者感觉和运动神经损伤可出现本体感觉下降、平衡功能障碍，导致活动能力受限、步态改变，增加跌倒风险。因DPN 患者足部受力不均，进一步使得DPN患者的足部溃疡、感染风险增加。而出于对步态不稳定、跌倒的恐惧，DPN 患者身体活动常减少，身体活动的缺乏反过来会加重患者的肌无力、运动障碍，形成恶性循环。

1.2 DPN 患者的运动处方局限

指南推荐无明显禁忌的DPN 患者每周应完成足够的身体活动量，但目前临床上对运动疗法的重视程度不足，仅仅把运动疗法作为教育宣传的一部分。同时，DPN 患者足部受伤的风险较大，在运动类型、运动强度和时间的制订上要求更高，在保证患者运动安全性的前提下，合理的运动方案才能使运动效益最大化，但医务人员对专业运动知识掌握不足，导致处方往往过于保守及模板化，缺乏DPN针对性。同时，大多数患者仅了解运动处方的内容，缺乏系统的专业指导及长期督促，患者运动的依从性较低，运动的有效性及安全性也难以保证。因此，目前运动处方多停留在理论成面。

2 运动疗法的作用机制

2.1 改善机体代谢能力

持续高血糖、微循环障碍、氧化应激等可通过多种机制破坏神经组织及其功能。研究证实，运动能够通过促发一系列复杂的分子途径，增加胰岛素敏感性，减轻胰岛素抵抗以及调节血糖[8]。同时，运动还可以改善血管内皮功能障碍，增加内皮一氧化氮（nitric oxide, NO）合成酶活动，强化内生的抗氧化能力，减少氧化应激[9]。

2.2 改善神经纤维功能

运动可以改善神经纤维脱髓鞘、轴突变性，促进神经传导功能改善。研究认为，运动还可以诱导脑源性神经因子（brain-derived neurotrophic factor,BDNF）的分泌，重塑神经肌肉突触，并促进神经损伤后的轴突再生[10]。

2.3 改善DPN 引起的感觉障碍

研究发现，运动可以有效缓解DPN 患者的疼痛症状，提高生活质量。一方面，运动可上调内源性大麻素水平，激活大麻素受体，发挥镇痛作用[11]。另一方面，运动还可以通过降低炎症因子如肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1， IL-1β）和白介素6（interleukin-6， IL-6）的水平及下调其受体表达，减轻糖尿病小鼠的神经痛症状[12]。此外，部分运动还可以改善患者的平衡能力，降低患者的跌倒风险。

2.4 改善肌肉功能

运动能作用于骨骼肌细胞生长发育、增殖和代谢中的多条重要信息通道，促进肌耗氧量增加、肌肉毛细血管扩张，诱导肌蛋白质合成、优化骨骼肌质量和功能，从而延缓DPN 患者的肌量减少和肌力丧失[13]。

3 不同运动方式对DPN 的影响

3.1 有氧运动

有氧运动是指人体在由氧气充分供能、全身主要肌群参与下，持续一定时间、强度的锻炼方式，例如游泳、快走、骑自行车、健身操等。Balducci S等[14]进行了一项为期4 年的随机对照实验，将78 名非DPN 糖尿病患者随机分为两组，实验组进行每周240 min 的跑步机快走运动，对照组则不予干预，结果显示，实验组腓神经及腓肠神经的神经传导速度（nerve conduction velocity, NCV）以及下肢振动感知阈值优于对照组（P<0.05）。该随机对照试验样本量适中，观察时间长，具有较高的可信度，同时应用了神经电生理作为观察指标，更为客观地评价了有氧运动对延缓DPN 发生发展的作用效果。Gholami F 等[15]进一步证实，经过3 次/周、持续50 周的中等强度有氧运动，DPN 患者的腓肠感觉NCV 显著提高。国内学者刘静等[16]还发现为期8 周的中等强度的有氧运动可以有效减轻DPN 患者神经疼痛症状，提高生存质量。此外，为进一步探讨不同强度有氧运动的作用效果，Morrison S 等[3]对16 名DPN 患者进行每周3 次的跨步运动训练，并根据患者心肺测量结果进行运动强度分级，即储备心率（hearth rate reserve, HRR）50%、45 min 的中等强度有氧训练和HRR 75%、30 min 的高强度有氧训练，两组总热量消耗相同，持续观察12 周后发现DPN 患者的步速、步幅、步长、平衡能力和四肢反应时间较前明显改善（P<0.05），但不同运动强度的组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。然而，此实验样本量较小，代表性较低，未来仍需要进行更大规模的临床试验进行深入探究。

总而言之，中等强度的有氧运动对DPN 患者的作用效果是肯定的，但目前国内外有氧运动的相关临床试验存在高度异质性，不同的运动方式、运动强度、运动频率以及运动时间是否会对DPN 产生不同的作用效果仍需进一步探讨。

3.2 抗阻运动

抗阻运动指的是肌肉在克服外来阻力时进行的主动运动，是增强肌肉力量和耐力的主要手段，主要形式有仰卧起坐、俯卧撑、举重杠铃、弹力带等。一项荟萃分析显示，抗阻运动可明显改善DPN患者的肌肉力量和运动功能，且相较于其他运动，其在改善运动和感觉神经速度、神经病变症状和血糖控制方面作用效果更佳[17]。然而，其纳入的分析实验较少，样本量小，存在一定的局限性。国内学者胡慧英等[18]将90 名老年DPN 患者随机分为两组，实验组在常规药物治疗基础上开展每周3 次、60 min/次以弹力带为主的渐进式抗阻训练，对照组则进行常规治疗，干预12 周后，实验组下肢周围神经NCV、神经病变症状较对照组明显改善（P<0.05），并通过对照两组干预前后的下肢运动评分以及周围神经病变生活质量表，发现抗阻运动可有效改善DPN 患者的下肢运动能力，提高生活质量。此外，Singleton JR 等[19]将100 名非DPN 糖尿病患者随机分成两组，实验组接受持续12 周、30~90 min/周以腿部锻炼为主的抗阻运动，同时辅以家庭运动，结果显示实验组的下肢表皮内神经纤维密度（intra epidermal nerve fiber density, IENFD）显著高于对照组（P<0.05）。通过皮肤活检IENFD 是目前评估糖尿病小纤维神经功能的重要工具，IENFD 减少不仅是DPN 的早期标志，且与DPN 的严重程度呈负相关[20]。然而，近年有学者在针对DPN 患者开展的为期12 周的渐进性抗阻训练中得出了不同的结论，实验组的下肢肌肉力量虽然得到改善，但是下肢IENFD 未观察到明显变化[21]。这可能与IENFD 本身的病变程度相关，未来需要更进一步研究评估抗阻运动对下肢IENFD 的影响。

3.3 高强度间歇训练

高强度间歇训练（high intensity interval training, HIIT）是指短时间高强度运动与短时间低强度或无负荷运动快速切换的运动模式。与持续性运动相比，HIIT 对改善胰岛素敏感性作用相似，但在提高运动能力和骨骼肌方面的作用效果更优。且总消耗热量相同的情况下，HIIT 总运动量及运动耗时降低，更易于为大众接受及坚持。一项研究将肥胖DPN 女性患者分为中等强度持续运动组和HIIT 组，中等强度持续运动组以30%~60%最大心率进行40 min 固定式脚踏车运动，HIIT 组则以85%~95%最大心率进行固定式脚踏车运动，再以60%~70%最大心率放松5 min，循环最多进行30次。锻炼15 周后发现两组体质量和下肢功能改善程度相近（P>0.05），但HIIT 组的餐后2 h 血糖、腰围及神经性疼痛改善更为明显（P<0.05）[22]。这表明HIIT 更能有效缓解DPN 患者的疼痛症状。然而，对于年纪较大、伴有心血管病史的糖尿病患者而言，HIIT 的运动风险较高。因此，目前有关HIIT 的临床研究较少，对于DPN 患者以HIIT 进行训练介入，是否具有更好的临床效益，在保证安全的前提下仍需进行更深一步的研究。

3.4 平衡运动

DPN 感觉和运动神经受损最终可导致患者肌肉萎缩和平衡障碍，对于已经发生肌肉减少和跌倒风险较高的老年患者来说，改善平衡能力尤为重要[23]。Abdelbasset WK 等[24]开展了一项前瞻性随机对照实验，28 名合并轻-中度抑郁或焦虑的DPN 患者被随机分为两组，实验组进行为期8 周、3次/周的基于改善本体感觉的运动训练，包括单腿站系列、利用脚前掌或脚后跟走路等，对照组进行常规护理，通过比较干预前后两组的伯格平衡量表、贝克焦虑量表及汉密尔顿抑郁量表，结果发现实验组的平衡能力较前改善，焦虑和抑郁状况较前好转（P<0.05）。值得注意的是，对于足底压力增高或受力不均的DPN 患者而言，上述训练模式有可能增加溃疡发生的风险，在运动方式的选择上要根据患者的实际情况决定。此外，Kanjirathingal JP 等[25]观察到相较于传统的平衡运动，瑜伽体式干预训练在改善DPN 患者静态和动态平衡能力以及下肢肌肉力量方面更有优势。对于我国中老年人来说，太极拳是广泛流行锻炼平衡能力的运动方式。一项研究表明，相较于伸展运动、多模式运动结合的训练方案，太极拳在降低社区老年跌倒高危风险人群的跌倒事件发生率上更为显著[26]。太极拳作为我国的一项传统武术改良运动，可有效改善习练者的平衡能力，降低跌倒风险，值得在DPN 患者中推广。

3.5 联合运动

联合运动是指采用多种运动相结合的方式，以期提高运动的有效性及依从性。有氧运动和抗阻运动已证实在DPN 患者中是有积极意义的，但相较于单独的运动方式，联合运动的作用效果是否更为显著仍需进一步探究。为此，Stubbs EB 等[4]将DPN患者随机分为久坐组、有氧运动组、抗阻运动组及联合运动组，干预12 周后观察到各组的感觉和运动神经电生理特性如振幅、NCV 等未见显著改善，同时，通过定量感觉测试发现患者对振动、温凉觉和痛觉的感知无明显改变。尽管相较于久坐组，运动组在跑步机上表现的耐力增强，本研究的观察结果与前述研究仍存在矛盾。样本量、干预时间可以做一部分解释，各运动干预方式、运动频率、运动强度、持续时间以及观察指标的不同也使得研究结果更难以定论。研究者认为，运动主要是通过改善血糖控制从而改善神经病变，而此项实验中患者全程血糖控制良好，一定程度上掩盖了运动干预的作用效果。

Brown R 等[27]将30 名DPN 患者随机分为两组，实验组开展每周3 次的有氧联合抗阻运动，对照组不予干预，10 周后通过MRI 定量测量发现实验组下肢区域脂肪分数和腓肠肌放松时间较对照组下降（P<0.05），尽管单块肌内脂肪浸润未见明显变化，但研究认为放松时间缩短表示肌肉性能得到改善，这表明短期联合运动有望改善骨骼肌的组成，抵抗DPN 导致的神经肌肉障碍，但未来仍需进行更深入的研究评估运动对肌肉成分的影响。此外，国内一项研究结果表明，经过为期3 个月的下肢肌力结合平衡运动干预，老年DPN 患者的异常行走步态得到有效纠正，姿势稳定性增加，跌倒风险下降[28]。

4 小结与展望

现在DPN 患者日益增多，感觉、运动障碍使其生活质量下降，跌倒风险增加。目前虽无特效治疗方案，但越来越多资料表明运动疗法有望成为治疗DPN 的有效策略。尽管由于运动方式、干预时间、运动频率和结局测量的多样性使得将不同的研究整合到具体、可操作的临床上仍充满挑战，但总体而言运动对DPN 患者具有积极影响。可结合患者的具体情况，制订个体化的运动方案，改善患者的神经病变。