脑淀粉样血管病相关炎症1例并文献复习

陈彩霞 许桢源 丛艳彬 吴喜娟

威海市中心医院神经内科，威海 264400

脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）相关炎症（CAA-related inflammation，CAA-RI）也称为β 淀粉样蛋白（Aβ）相关性血管炎，是由沉积在脑皮质或软脑膜中的Aβ 所引起的炎性反应过程，属于CAA 中的少见类型［1］。CAA-RI 国内外报道均较少。现将威海市中心医院收治的1例CAA-RI患者的临床资料分析如下。

临床资料

患者，女性，73 岁，小学文化，因“反应迟钝加重伴言语笨拙2 d”于2022 年12 月5 日收住威海市中心医院神经内科。患者2 年余前开始出现反应迟钝，记忆力下降，开始以近事记忆减退为主，尚可正常交流，当时未予重视，后患者曾因“言语笨拙11 h”2021 年3 月9 日于威海市中心医院住院治疗；曾行颅脑MRI提示右侧基底节新发脑梗死，颅内多发慢性缺血灶，磁共振血管造影（MRA）提示右侧大脑中动脉M1段狭窄（图1）；给予抗血小板聚集、抗动脉硬化等治疗后好转出院。后患者反应迟钝逐渐加重，经常忘记需要拿什么物品，忘记自己要去干什么事情，尚可交流，但话语较多，有时答非所问，并出现走路不稳，尚可自行行走，时常摔倒。此次因2 d 前出现反应迟钝加重，问话不语，不与人交流，言语笨拙，无肢体无力，无肢体抽搐，无意识障碍，无二便失禁，再次到威海市中心医院就诊。近期无感染史，体质量无明显变化。既往有高血压病10 余年，自服缬沙坦胶囊，血压控制尚可，波动于130 ～150/80 ～90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；糖尿病史10余年，使用精蛋白混合人胰岛素，血糖控制尚可，空腹血糖7～10 mmol·L-1，餐后血糖10～15 mmol·L-1；既往胆囊结石、左侧颞叶脑膜瘤病史多年；否认手术外伤史、毒物接触史，否认肝炎、结核等传染病史，家族中无类似病史。入院时查体：体温36.3 ℃，脉搏97 次/min，呼吸频率18 次/min，血压180/100 mmHg；神志清楚，言语笨拙，答非所问，有时问话不语，查体欠合作，定向力、记忆力、理解力、计算力均下降，简易精神状态评价量表（MMSE）评分18 分；双瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球活动正常，眼震（-），视野正常，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中；四肢肌张力正常，四肢肌力5 级，腱反射（+），病理征未引出；痛触觉检查未见明显异常；无脑膜刺激征；指鼻试验较稳准，跟膝胫试验不能配合，步态不稳，闭目难立征阳性。血常规：白细胞计数12.8×109/L，血小板计数227×109/L，中性粒细胞绝对值9.6×109/L，红细胞计数4.85×1012/L，血红蛋白135 g/L；电解质：总钙2.05 mmol/L，氯97 mmol/L；肾功能：尿素7 mmol/L；尿常规：白细胞计数 782.4/μl，尿白细胞3+，糖化血红蛋白7.9%，同型半胱氨酸19.4 μmol/L，尿阿尔茨海默病相关神经丝蛋白2.2 μg/L；肌钙蛋白、脑钠肽、血凝检查、血沉、普通感染性疾病筛查、女性肿瘤标志物、类风湿两项、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体未见明显异常。腰椎穿刺提示脑脊液压力130 cmH2O（1 cmH2O=98 Pa）。脑脊液常规：浑浊度为清，颜色为无色，白细胞计数0.006×109/L，蛋白定性++，无凝固块；脑脊液生化：葡萄糖4.98 mmol/L，微量白蛋白775 mg/L，微量总蛋白1 097 mg/L；心电图：窦性心律，ST-T 异常。影像学检查：胸部CT 提示右肺上叶尖段微小结节，注意随诊；心瓣膜区钙化；考虑双侧弹力纤维瘤，左侧肱骨内固定术后，考虑右侧第10 后肋陈旧性骨折，请结合临床；胆囊及胆总管多发结石伴胆系扩张；食管下段术后？脑电图：左侧颞区慢波，左侧颞区放电。入院后完善颅脑CT 提示左侧颞叶出血，左侧颞叶等密度占位，脑内多发缺血灶及软化灶（图2）。颅脑MRI 及MRA、磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）及增强扫描提示左侧颞叶脑出血急性期，左侧颞叶占位，考虑脑膜瘤，脑内多发缺血灶、软化灶，脑动脉硬化，脑内多发SWI 低信号。左侧颞叶可见线状软脑膜强化（图3）。脑脊液载脂蛋白E（ApoE）基因检测提示ε3/ε4。脑脊液Aβ 抗体检测提示Aβ42 水平下降，Aβ42/Aβ40＜0.1，tau蛋白升高。

图1 1 例脑淀粉样血管病相关炎症患者2021 年3 月10 日颅脑磁共振血管造影。A、B、C：可见左侧颞叶长T1、长T2信号，不对称分布伴占位效应，并可见左侧颞叶占位；D：磁敏感加权成像提示右侧基底节高信号；E：磁敏感加权成像可见少量微出血灶；F：可见右侧大脑中动脉轻度狭窄

图2 1例脑淀粉样血管病相关炎症患者2022年12月6日颅脑CT提示左侧颞叶低密度影伴新发高密度影

图3 1 例脑淀粉样血管病相关炎症患者2022 年12 月6 日颅脑MR及增强。A、B：T2 FLAIR提示较2021年3月患者病灶较前增大；C：提示患者新发左侧颞叶脑出血；D、E：MR增强提示左侧颞叶脑膜瘤，左侧颞叶脑膜线状强化；F：提示患者右侧大脑中动脉轻度狭窄

诊治经过：拟诊为CAA-RI。给予大剂量甲泼尼龙冲击治疗：甲泼尼龙500 mg/d 连续静脉滴注3 d，随后每3 d 减量一半，患者言语较流利，反应迟钝好转，问答切题，但较平时言语增多，有时仍反应迟钝，行走不稳好转，2023 年12 月22日复查头颅MRI病灶较前无明显好转。后改为甲泼尼龙60 mg·d，每周减5 mg 至20 mg·d，患者仍在随访中，叮嘱患者3个月后复查头颅MRI。

讨论

CAA是由Aβ在软脑膜、皮质小动脉和小静脉中沉积引起的血管病［2］。它的发生与高龄相关，主要表现为脑叶出血、多发性微出血、白质脑病和痴呆。Aβ 的沉积也可引起炎性反应，称为CAA-RI［3］。它属于一种可治的CAA临床亚型，其临床表现一部分与CAA 重叠。Corovic 等［4］通过分析214 例经病理证实的CAA-RI 患者资料，出现症状时平均年龄为67（42～87）岁，其中116 例为男性（55%）；最常见的临床表现是认知能力下降（48%）；其次为癫痫发作（32%）、头痛（32%）；27%的患者表现为脑病症状：包括意识混乱与意识障碍；其他症状包括运动障碍、失语、视力障碍等［4］。该患者早期就存在认知功能障碍，家人未在意，此次因急性脑叶出血起病，需注意与单纯CAA、高血压脑出血鉴别。虽然该患者无癫痫样发作性症状，但3 h视频脑电图仍提示左侧颞区异常放电，需注意随访观察是否出现癫痫发作。

目前，国内外对CAA-RI 的病因及发病机制的研究尚不完全明确，可能是由于Aβ 自身抗体介导Aβ 沉积引起机体产生的一系列自身免疫反应所导致［5-6］。Aβ 在沉积过程中，可能会导致胶质细胞分泌大量补体、细胞因子、炎性因子等，激活炎性反应，而这又反过来加重Aβ的沉积，形成恶性循环［7］。该病对激素治疗敏感，也在一定程度上提示其属于自身免疫反应。

CAA-RI 病理上包括2 种亚型：一是Aβ 沉积在血管内，形成血管内炎症，常表现为肉芽肿性炎症，称之为Aβ 相关血管炎（Aβ-related angiitis，ABRB）；另一种为Aβ 沉积在血管周围，主要表现为血管周围巨噬细胞、淋巴细胞、多核巨细胞等炎症细胞的浸润，无明显血管破坏，也称为CAA相关血管周围炎（CAA-related perivascular inflammation，CAA-RPI）［8-9］。

多数CAA-RI 患者脑脊液蛋白质含量升高，部分白细胞轻度升高，少数患者寡克隆区带阳性［4］。Piazza 等［5］的研究发现，CAA-RI 急性发作时抗Aβ 抗体、Tau 蛋白和磷酸化Tau 蛋白显著升高，症状缓解后，降至正常水平。亦有研究显示，在CAA 和CAA-RI 患者中，脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）生物学标志物如淀粉样β 蛋白40（Aβ40）、淀粉样β 蛋白42（Aβ42）水平降低［10］。该患者脑脊液细胞数正常，脑脊液蛋白升高，Aβ42 水平下降，Aβ42/Aβ40＜0.1，tau蛋白升高，支持CAA-RI的诊断。

ApoE 基因不仅是阿尔茨海默的危险因素，还能参与到Aβ的沉积、清除及致病过程［11］。有研究表明，CAA-RI的形成与ApoEε4 基因的作用密切相关，在所研究的CAA-RI 的患者中纯合子ApoEε4 基因型的携带率达76.9%，而无炎性反应的CAA 患者中纯合子携带率仅为5.1%［12］。因此，ApoEε4 基因的携带者更易发展为CAA-RI。该患者基因型为ApoEε3/ε4型，从基因方面也支持CAA-RI的诊断。

CAA-RI 患者的CT 表现为白质区为大片状低密度，有的可能合并出血。典型的MRI 表现为T2 或FLAIR 脑叶皮质下白质或深部脑组织非对称性分布的高信号，这可以与其他对称性的脑室周围高信号疾病，如脑小血管病、高血压、非炎性的CAA 等鉴别［13］。梯度回波或SWI 检查可见多发皮质/皮质下散在出血、微出血以及皮质表面铁沉积［14］。MRI 增强有时可见软脑膜强化［15］。该患者颅脑CT 可见白质区大片低密度灶，颅脑MRI T2 像可见大片非对称分布的高信号，伴占位效应，SWI 可见多发微出血灶，这可与肿瘤及中枢神经系统血管炎相鉴别。

2011 年Chung 等［16］首次提出了CAA-RI 诊断标准，其确诊依赖于脑活检。脑活检存在潜在的出血、感染及病情加重的风险，国内大多数家属难以接受，这就给CAA-RI 的诊断及治疗带来困难。2016 年Auriel 等［17］在之前标准的基础上提出了“很可能的CAA-RI”诊断标准，具体如下。⑴年龄≥40 岁。⑵存在≥1 项以下临床表现：头痛、意识水平下降、行为改变、局灶性神经体征、癫痫（可慢性、急性或亚急性起病）；这些临床表现并非直接由急性颅内出血引起。⑶MRI 提示单发或多发白质高信号病灶，非对称性并延伸至皮质下白质；非对称病灶并非既往颅内出血所致。⑷存在≥1 处皮质或皮质下出血性病灶，包括脑出血、脑微出血、皮质表面铁沉积。⑸排除肿瘤、感染及其他病因。其在临床实践中的灵敏度与特异度分别为82%和100%，提出对于符合“很可能的CAA-RI”诊断标准的患者可经验性应用免疫抑制治疗而避免脑活检。但是，如果进行长期免疫抑制治疗，尤其是在几周内对经验性大剂量糖皮质激素无效的患者，仍应进行脑活检以确定诊断［1］。该患者家属因害怕出现并发症拒绝行脑组织活检，根据上述诊断标准，该患者符合很可能的CAA-RI。

CAA-RI 的治疗尚无统一的治疗方案。该病目前的治疗方式一般为静脉给予大剂量甲泼尼龙1 000 mg/d，3～5 d，然后每日口服泼尼松1 mg/kg［13］，用药1～2个月后泼尼松逐渐减量，小剂量维持1 年以上以防止复发。为了减少患者的激素依赖，可添加免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤以及吗替麦考酚酯，至少1～2 年［13］。经免疫抑制治疗后50%以上的CAA-RI 患者病情可得到改善，但大多数患者预后不良，约60%的患者出现死亡或药物依赖［18］。该患者使用激素后症状较前缓解，复查颅脑CT 低密度灶较前无明显减少，可能与复查时间较短相关，目前仍在随访中，现患者生活基本可以自理，反应迟钝好转，行走较平稳，尚需注意复查颅脑MRI，明确治疗效果。

本例患者在2 年余前开始出现认知功能下降，逐渐加重，并出现行走不稳，颅脑MRT/FLAIR 像可见不对称分布白质高信号，被当作普通的白质脱髓鞘，未引起重视，导致症状逐渐加重，影像学病灶范围扩大。CAA-RI属于临床可治疗疾病，国内报道病例较少，容易在早期误诊。本文旨在提高大家对该病的认识，及早识别并积极治疗，患者病情可能会得到改善。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明陈彩霞：采集数据，分析/解释数据，起草文章；许桢源：分析/解释数据；丛艳彬、吴喜娟：对文章的知识性内容作批评性审阅