SGLT2抑制剂与GLP-1受体激动剂对2型糖尿病合并感染患者肾功能的保护作用

王立新 王明磊 刘长虎 梁军 李敏 高琳琳

1济南市第二人民医院内科，济南 250001；2 济南市第三人民医院内分泌科，济南250013；3济南市中心医院保健兼老年一病房，济南 250001

糖尿病是指由于胰岛素分泌不足，或者敏感性下降而导致的代谢紊乱性疾病［1-2］。该疾病会导致心血管疾病、泌尿系感染、皮肤感染、肾功能衰竭，甚至截肢或死亡［3］。有研究表明，糖尿病患者在高血糖状态下机体组织产生循环障碍、缺血缺氧，容易造成厌氧菌感染，且机体处于高血糖状态下白细胞移动与吞噬作用会降低，故而糖尿病患者常合并感染［4-5］。目前，治疗方案中多数降糖药物会有不同程度的肾毒性，长期应用会造成肾脏负担过重［6］，因此，降糖药物在降糖作用的同时其安全性成为了关注焦点，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2）抑制剂和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂是近年来应用较广且安全性较高的降糖药物，其代表药物分别为达格列净、利拉鲁肽［7］。但不同药物作用机制及外保护作用不同，本研究选取糖尿病合并感染患者作为研究对象，探讨SGLT2 抑制剂与GLP-1 受体激动剂应用于2 型糖尿病合并感染对患者肾功能的保护作用。

资料与方法

1.一般资料

选取2020年1月至2023年1月在济南市第二人民医院接受治疗的120例2型糖尿病合并感染患者作为研究对象，利用抽签的方式将其随机平均分为两组，每组60 例。纳入标准：（1）符合《中国2 型糖尿病防治指南》［8］中2 型糖尿病的诊断标准，合并皮肤感染，致病病原菌为金黄色葡萄球菌；（2）患者均为初次接受治疗，前期均采取降糖、降脂等相关治疗及抗感染治疗。排除标准：（1）有肿瘤病史、急性心源性疾病等；（2）对研究涉及药物成分过敏；（3）孕妇及哺乳期妇女；（4）伴有精神类疾病。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组2型糖尿病合并感染患者的一般资料比较

本研究经患者本人及家属同意并签订知情同意书，经济南市第二人民医院伦理委员会批准进行（JNEYE20230611）。

2.方法

所有患者均维持降糖、抗感染治疗：给予饮食指导，二甲双胍片缓释片（河南福森药业有限公司，规格：500 mg/片，国药准字H20080279）口服，初始剂量为500 mg，晚餐时服用，血糖水平若控制不稳，根据血糖和尿糖情况调整剂量，最高可达2 000 mg，晚餐时一次性摄入；若单次2 000 mg 效果不佳，可以尝试分两次，每次1 000 mg；连续应用14 d。注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠（辉瑞制药有限公司，3.0 g/支，国药准字H20020598），先用0.9%氯化钠注射液适量溶解，然后再用同一溶媒稀释至100 ml 静脉滴注，连续治疗14 d。对照组给予利拉鲁肽［诺和诺德（中国）制药有限公司，3 ml∶18 mg，国药准字J20160037］治疗，皮下注射，起始剂量为0.6 mg/d，经过至少1 周后调整至1.2 mg/d，连续应用14 d。观察组给予达格列净（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，规格：10 mg/片，国药准字J20170040）治疗，口服，起始剂量为5 mg，每天1 次，若需进一步控制血糖，剂量可调整为每天10 mg，连续应用14 d。

3.观察指标

每周至少有一天记录患者三餐前和三餐后2 h、睡前的空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin a1c，HbA1c）、餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose，2hPBG）以及胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）的水平。于治疗前后测定患者血脂水平［总胆固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）］与肾功能指标［β2 微球蛋白、胱抑素（cystatin C，CysC）、血肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮］。记录治疗后患者不良反应发生情况。

4.检测方法

（1）血糖水平及HOMA-IR 指标：采用全自动生化分析仪（贝克曼有限公司，型号：AU680），通过酶联免疫法检测FPG、HbA1c、2hPBG 及HOMA-IR 水平。（2）血脂水平：采用全自动生化分析仪（同上），通过酶联免疫法检测TC、TG、LDL-C、HDL-C水平。（3）肾功能：抽取患者清晨空腹时的静脉血3 ml 置于真空管中，放入离心机离心，3 000 r/min 离心15 min（半径12 cm），分离血清后交由检测室检测β-微球蛋白、CysC、Cr及尿氮素水平。

5.统计学方法

采用SPSS 26.0 软件处理，经K-S 法检验血糖水平和HOMA-IR 指标、血脂水平、肾功能指标等符合正态或近似分布的计量资料，以（）描述，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，性别、不良反应计数资料用例数（%）描述，使用四格表法的χ2检验比较，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1.两组治疗前后血糖水平和HOMA-IR指标比较

治疗前，两组患者FPG、HbA1c、2hPBG 水平及HOMA-IR 指标相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组FPG、HbA1c、2hPBG 水平及HOMA-IR 指标均降低，且观察组指标降低更明显（均P＜0.05）。见表2。

表2 两组2型糖尿病合并感染患者治疗前后血糖水平和HOMA-IR指标比较（）

注：对照组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予利拉鲁肽，观察组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予达格列净。FPG 为空腹血糖，HbA1c为糖化血红蛋白，2hPBG为餐后2 h血糖，HOMA-IR为胰岛素抵抗指数

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2.两组治疗前后血脂水平比较

治疗前，两组患者TC、TG、LDL-C、HDL-C水平相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，两组TC、TG、LDL-C 水平较治疗前下降，HDL-C 水平较治疗前上升，且观察组TC、TG、LDL-C 水平较对照组下降明显，HDL-C 水平上升显著（均P＜0.05）。见表3。

表3 两组2型糖尿病合并感染患者治疗前后血脂水平比较（mg/dl，）

注：对照组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予利拉鲁肽，观察组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予达格列净。TC为总胆固醇，TG为三酰甘油，LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇，HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇

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3.两组治疗前后肾功能指标比较

治疗前，两组患者β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗后，观察组β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平与治疗前相比，差异均无统计学意义（均P＞0.05），对照组β2微球蛋白、CysC、Cr水平较治疗前上升（均P＜0.05），尿素氮与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组治疗后β2 微球蛋白、CysC 低于对照组（均P＜0.05）。见表4。

表4 两组2型糖尿病合并感染患者治疗前后肾功能指标比较（mg/L，）

表4 两组2型糖尿病合并感染患者治疗前后肾功能指标比较（mg/L，）

注：对照组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予利拉鲁肽，观察组在维持原降糖及抗感染治疗基础上给予达格列净。CysC 为胱抑素，Cr为血肌酐

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4.两组不良反应比较

对照组发生胃肠道反应3 例，发生头痛和上呼吸道感染各1例。观察组发生泌尿系统感染3例，发生胃肠道反应和生殖系统感染各2 例。两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

讨论

糖尿病是一种以慢性高血糖为表现的代谢性疾病，据统计，全球糖尿病患病人数高达4.25 亿人［9-10］。其中，2 型糖尿病在我国较为常见，主要发病机制为胰岛细胞被破坏，发病率占比高达95%以上，1、2 型糖尿病目前尚不能完全治愈，但通过药物控制，可减少高血糖对相关靶器官的侵害，降低并发症的发生［11-12］。2型糖尿病合并感染的具体机制：在2 型糖尿病患者血糖水平控制不稳定情况下，容易导致微血管和周围神经病变，从而减少外周血液灌注量，这会给细菌提供一个有利的生长环境，使感染的风险增加［13］。近期研究表明，高血糖水平会对肾小管及肾小球内皮细胞造成损害，导致肾小管滤过率下降［14-15］。达格列净作为SGLT2 抑制剂的代表药物，通过增强尿糖排泄、减低肾脏灌注、恢复肾小管滤过率的方式发挥作用。利拉鲁肽作为GLP-1 受体激动剂的一种，通过中断血管紧张素的信号通路，对肾小球内皮细胞起到保护作用。有研究表明，SGLT2 抑制剂可以减少致炎因子与致纤维化介质的产生，从而有助于控制感染的发生［16］。

本研究结果显示，治疗后两组患者的FPG、HbA1c、2hPBG水平及HOMA-IR 指标均显著低于治疗前，观察组低于对照组，这说明两种药物均具有良好的降血糖作用，达格列净的降糖效果更为优越。这是因为SGLT2抑制剂可以抑制肾脏细胞对血液中葡萄糖的重吸收作用，从而增加尿糖排泄、降低血糖，达到降糖的作用［17-18］。

有研究发现，高血脂可引起血管硬化、代谢异常、肥胖等，这些危险因素均可损伤肾脏内皮细胞，增加肾脏负担。本研究结果显示，治疗后，观察组血脂水平改善较对照组明显，这是由于SGLT2抑制剂可以加强肝脂肪酸氧化，抑制脂质代谢，使HDL-C 水平上升，还可降低肠道对胆固醇吸收，降低TC、TG、LDL-C水平［19-20］。

患者血糖水平过高时，其组织灌注量明显不足，肾脏缺血会导致肾损伤。本研究结果显示，治疗后两组β2 微球蛋白、CysC、Cr、尿素氮水平较治疗前上升；观察组肾功能指标与治疗前比较，差异无统计学意义（均P＞0.05）；观察组治疗后β2 微球蛋白、CysC 均低于对照组（均P＜0.05）。这说明，在对2 型糖尿病合并感染的患者进行治疗时，达格列净可能对肾功能影响较小。这是由于SGLT2抑制剂可以减少对葡萄糖与钠离子的重吸收作用，降低肾小管负荷及氧耗，缓解组织缺血缺氧，从而起到保护肾脏的作用。本研究结果还显示，两组不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这提示SGLT2 抑制剂与GLP-1 受体激动剂的安全性相当，并无较大差异［21-22］。

综上所述，SGLT2 抑制剂与GLP-1 受体激动剂均具有降糖、降脂作用，对治疗2 型糖尿病合并感染患者的效果良好，能保护患者肾功能，且SGLT2抑制剂治疗效果更好。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明王立新：酝酿和设计试验，实施研究，采集数据，分析/解释数据，起草文章，对文章的知识性内容作批评性审阅，统计分析，行政、技术或材料支持，指导；王明磊、刘长虎、梁军、李敏、高琳琳：实施研究，采集数据、分析/解释数据，统计分析