非药物干预对体外受精-胚胎移植患者负性情绪及妊娠结局影响的网状Meta分析

杨卓群，刘琳，王笑艳，刘慧慧，朱晶晶，胡俊平，*

(1.兰州大学护理学院,兰州 730000;2.兰州大学第一医院生殖医学中心,兰州 730000)

近年来,由于受社会压力、环境污染以及三胎政策实施等因素的影响,不孕症的发病率呈快速上升趋势,我国不孕症发病率高达25%[1]。IVF-ET技术是不孕症的主要治疗手段,为不孕症患者带来了生育的希望。但该技术具有治疗周期长、费用昂贵、侵入性操作较多、结果不确定等特点,同时患者在行IVF-ET治疗过程中还承受着来自家庭和社会的各种心理压力,导致IVF-ET患者极易出现不同程度的负性情绪,其中焦虑、抑郁情绪最为突出[2]。研究显示,这些负性情绪可通过心理-神经-免疫-内分泌网络影响母胎界面的免疫稳态、囊胚的孵化以及子宫内膜容受性,进而影响胚胎滋养层的增殖、侵袭、血管重塑等,最终导致不良的妊娠结局[3]。而不良的妊娠结局又进一步加重患者的负性情绪,由此形成不孕症恶性循环,对患者的生育生活质量产生极大影响[4]。因此,亟须对IVF-ET患者进行干预,以缓解负性情绪,提高生育生活质量,改善妊娠结局。非药物干预作为IVF-ET治疗的辅助手段,易实施、无副作用,能有效缓解患者负性情绪,并提高临床妊娠率[5]。尽管许多研究者已采取非药物干预方法来改善IVF-ET患者负性情绪和妊娠结局且取得了较好的效果,但目前尚无证据证实哪种非药物干预方法的效果更好。本研究旨在通过网状Meta分析,综合评价非药物干预对IVF-ET患者负性情绪及妊娠结局的干预效果,为临床医护人员合理选择非药物干预方法提供循证依据。

资料与方法

一、纳入与排除标准

纳入标准:(1)研究类型:随机对照试验(RCT);(2)研究对象:接受IVF/ICSI-ET治疗的女性患者;(3)干预措施:干预组采用非药物干预方法,包括认知行为疗法、正念疗法、表达性写作、耳穴贴压、聚焦解决模式、曼陀罗彩绘疗法、音乐疗法、经皮穴位电刺激,其中经皮穴位电刺激的频率为2 Hz、电流为9～25 mA;对照组均是常规护理;(4)结局指标:焦虑、抑郁及临床妊娠率。

排除标准:(1)非中英文文献;(2)结局指标无法提取;(3)干预措施为2种或2种以上的非药物干预;(4)综述、会议、研究报告及个案类文献。

二、文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CINAHL、中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库,检索时间为建库至2022年11月。采用主题词与自由词结合的方式进行检索。中文检索词包括:体外受精、胚胎移植、试管婴儿、IVF、ART、不孕、辅助生殖、认知行为、正念、表达性写作、书写表达、耳穴、耳压、聚焦解决模式、焦点解决模式、曼陀罗、音乐、经皮穴位电刺激、经皮电刺激等;英文检索词包括:IVF、ICSI、in vitro fertilization、infertility、intracytoplasmic sperm injection、assisted reproduction、embryo transfer、test-tube baby、cognitive behavioral therapy、mindfulness、expressive writing、expressive writing therapy、auricular pressure、auricular plaster、auricular point sticking、focused solution model、solution focused brief therapy、SFBT、mandala painting、music、music therapy、transcutaneous electrical acupoint stimulation、TEAS等。

三、文献筛选与资料提取

2名研究者严格按照纳入标准和排除标准,独立并交叉进行文献阅读、筛选及资料提取。当2名研究者意见不一致时,则由第3名研究者协助判断。资料提取内容包括作者、年份、国家、样本量、年龄、干预方法、评估工具、结局指标等。

四、文献质量评价

2名研究者根据Cochrane Handbook推荐的“偏倚风险评估方法”[6]对纳入的45项随机对照研究进行质量评价;当存在异议时,则由两人协商或第3名研究者协助解决。当纳入的研究完全满足评价标准时质量等级为A,部分满足评价标准时质量等级为B,完全不满足评价标准时质量等级为C。

五、统计学分析

使用RevMan5.4.1软件进行直接Meta分析。连续性变量采用标准化均数差(SMD)表示,二分类变量采用比值比(OR)表示,同时计算95%的可信区间(95%CI)。若I2≤50%且P>0.1,表示各研究间异质性较小,选用固定效应模型;若I2>50%或P≤0.1,表示各研究间异质性较大,选用随机效应模型;并采用逐一剔除法进行敏感性分析或仅进行描述性分析。采用Stata 17.0软件进行网状Meta分析,绘制其网状关系图、森林图、漏斗图。通过累积排序概率图下面积(SUCRA)反映各干预措施成为最佳的可能性大小,其值越大,说明可能性就越大。以0.05为检验水准。

结 果

一、文献检索结果

共检索相关文献6 561 篇,排除重复文献及不符文献6 097篇后,对剩下的464篇文献进行全文阅读,最终纳入45篇[7-51]文献(图1)。

图1 文献筛选流程及结果

二、纳入文献的基本特征和质量评价

纳入的研究开展于8个国家,共计纳入患者5 641例,涉及8种非药物干预方法,文献质量等级均为B。27篇[7-8,12,14-15,17,19-20,23,25,27-28,30-33,35-39,41,45,47-49,51]文献描述了随机序列产生的具体方法;7篇[15,30,36,39,41,49,51]文献提及了分配隐藏;1篇[36]文献对参与者实施了盲法;4篇[26,30,49,51]文献对研究者实施了盲法;5篇[26,30,39,49,51]文献对结果测评者实施了盲法;12篇[29,31,35-36,38-39,41,47-51]文献说明了失访和退出情况。所有纳入的文献结局资料完整,未发现选择性报告偏倚。纳入文献的基本特征见表1。

三、统计分析结果

1.网状关系图:基于不同结局指标绘制网状关系图(图2a、b、c)。图中每个圆点代表一种非药物干预方法,圆点的大小即是各非药物干预方法所纳入样本量的大小;两圆点之间的实线表示两种非药物干预方法之间有直接比较,实线越粗表示两种非药物干预方法之间直接比较研究的数量越多。

A:认知行为疗法;B:正念疗法;C:表达性写作;D:耳穴贴压;E:聚焦解决模式;F:曼陀罗彩绘疗法;G:音乐疗法;H:经皮穴位电刺激;I:常规护理。图2 不同结局指标的网状关系图

2.发表偏倚漏斗图:基于不同结局指标所纳入的研究绘制漏斗图(图3 a、b、c)。结果显示,焦虑和抑郁的漏斗图分布存在不对称,提示存在发表偏倚及小样本效应可能性较大;临床妊娠率的漏斗图分布基本对称,提示存在发表偏倚及小样本效应可能性较小。个别研究分布较分散或在可信区间外,考虑可能与纳入研究的质量、样本量及异质性有关。

a.焦虑;b.抑郁;c.临床妊娠率。A:认知行为疗法;B:正念疗法;C:表达性写作;D:耳穴贴压;E:聚焦解决模式;F:曼陀罗彩绘疗法;G:音乐疗法;H:经皮穴位电刺激;I:常规护理。图3 纳入研究结局指标的发表偏倚漏斗图

四、Meta分析结果

1.焦虑:共纳认知行为疗法、正念疗法、表达性写作、耳穴贴压、聚焦解决模式、曼陀罗彩绘疗法、音乐疗法7种非药物干预方法。除表达性写作和曼陀罗彩绘疗法外,其他非药物干预方法均存在明显异质性。分别进行敏感性分析以寻找异质性来源,未发现认知行为疗法的异质性来源;正念疗法的异质性主要来源于吴小妹等[20]的研究,耳穴贴压的异质性主要来源于唐晖等[27]和田晓[31]的研究,音乐疗法的异质性主要来源于张红梅等[40]和许晓立等[44]的研究,分别将其剔除后,结果方向均未发生改变,表明此研究结果稳定性较强。考虑聚焦解决模式纳入的研究较少,进一步合并分析意义不大,因此进行描述性分析。徐丽等[33]和孙利洁等[34]的研究均是聚焦解决模式与常规护理的比较,对原始数据进行Meta分析后,结果显示均为P<0.01,提示聚焦解决模式在降低焦虑水平方面优于常规护理;而网状Meta分析结果显示,聚焦解决模式和曼陀罗彩绘疗法与常规护理相比差异无统计学意义(P>0.05),分析原因,可能与纳入研究的数量及异质性较大有关。综上所述并结合分析结果显示,除表达性写作外,其他6种非药物干预方法在降低焦虑水平方面均优于常规护理(表2)。

表2 不同干预方法对IVF-ET患者焦虑影响的Meta分析结果

网状Meta分析结果显示,认知行为疗法、正念疗法、耳穴贴压、音乐疗法在降低焦虑水平方面均优于常规护理(P<0.05),7种非药物干预方法两两比较结果显示正念疗法优于音乐疗法(P<0.05),其他干预方法两两比较差异无统计学意义(P>0.05)(图4)。

A:认知行为疗法;B:正念疗法;C:表达性写作;D:耳穴贴压;E:聚焦解决模式;F:曼陀罗彩绘疗法;G:音乐疗法;I:常规护理。图4 不同干预方法对IVF-ET患者焦虑影响的两两比较森林图

7种非药物干预方法在降低IVF-ET患者焦虑水平方面SUCRA排序依次为:正念疗法(92.7%)>认知行为疗法(72.3%)>聚焦解决模式(54.1%)>耳穴贴压(51.7%)、音乐疗法(51.7%)>曼陀罗彩绘疗法(45.8%)>表达性写作(20.2%)>常规护理(11.5%)。

2.抑郁:共纳认知行为疗法、正念疗法、耳穴贴压、聚焦解决模式、曼陀罗彩绘疗法、音乐疗法6种非药物干预方法。除曼陀罗彩绘疗法外,其余5种非药物干预方法均存在明显异质性。进行敏感性分析发现,正念疗法的异质性主要来源于吴小妹等[20]的研究,音乐疗法的异质性主要来源于董英辉等[43]的研究,分别将其剔除后,结果方向均未发生改变,表明此研究结果稳定性较强;其他研究间比较均未明确找到异质性来源。考虑聚焦解决模式纳入的研究较少,进一步合并分析意义不大,因此进行描述性分析。徐丽等[33]和孙利洁等[34]的研究均是聚焦解决模式与常规护理的比较,对原始数据进行Meta分析后,结果显示P值分别是(P=0.000 1)和(P=0.91),提示聚焦解决模式改善IVF-ET患者抑郁情绪的效果尚无法确定,未来还需进一步开展原始研究进行验证。网状Meta分析结果显示,曼陀罗彩绘疗法与常规护理相比差异无统计学意义(P>0.05),分析原因可能与该干预方法纳入研究的数量较少有关。综上所述并结合分析结果显示,认知行为疗法、正念疗法、曼陀罗彩绘疗法、音乐疗法在降低抑郁水平方面均优于常规护理(P<0.05)(表3)。

表3 不同干预方法对IVF-ET患者抑郁影响的Meta分析结果

网状Meta分析结果显示,认知行为疗法、正念疗法、音乐疗法在降低抑郁水平方面优于常规护理(P<0.05),6种非药物干预方法两两比较差异无统计学意义(P>0.05)(图5)。

A:认知行为疗法;B:正念疗法;D:耳穴贴压;E:聚焦解决模式;F:曼陀罗彩绘疗法;G:音乐疗法;I:常规护理。图5 不同干预方法对IVF-ET患者抑郁影响的两两比较森林图

6种非药物干预方法在降低IVF-ET患者抑郁水平方面SUCRA排序依次为:正念疗法(80.0%)>认知行为疗法(73.4%)>音乐疗法(66.3%)>耳穴贴压(50.6%)>曼陀罗彩绘疗法(47.9%)>聚焦解决模式(23.7%)>常规护理(8.1%)。

3.临床妊娠率:共纳认知行为疗法、正念疗法、表达性写作、耳穴贴压、聚焦解决模式、曼陀罗彩绘疗法、音乐疗法、经皮穴位电刺激8种非药物干预方法。其中认知行为疗法存在较大异质性,经敏感性分析发现,曹莹丽等[11]的研究是异质性的主要来源,将其剔除后,结果方向未发生改变,表明此研究结果稳定性较强。其余研究间均无明显异质性。综上所述并结合分析结果显示,认知行为疗法、耳穴贴压、音乐疗法、经皮穴位电刺激在提高临床妊娠率方面均优于常规护理(P<0.05)(表4)。

表4 不同干预方法对IVF-ET患者临床妊娠率影响的Meta分析结果

网状Meta分析结果显示,与常规护理相比,认知行为疗法、耳穴贴压、音乐疗法、经皮穴位电刺激显著提高了临床妊娠率(P<0.05),8种非药物干预方法两两比较差异无统计学意义(P>0.05)(图6)。

A:认知行为疗法;B:正念疗法;C:表达性写作;D:耳穴贴压;E:聚焦解决模式;F:曼陀罗彩绘疗法;G:音乐疗法;H:经皮穴位电刺激;I:常规护理。图6 不同干预方法对IVF-ET患者临床妊娠率影响的两两比较森林图

8种非药物干预方法在提高临床妊娠率方面SUCRA排序依次为:认知行为疗法(86.0%)>表达性写作(64.3%)>耳穴贴压(57.6%)>经皮穴位电刺激(55.9%)>正念疗法(53.1%)>聚焦解决模式(49.4%)>音乐疗法(44.4%)>曼陀罗彩绘疗法(29.5%)>常规护理(9.8%)。

讨 论

在降低IVF-ET患者焦虑水平方面,认知行为疗法、正念疗法、耳穴贴压、聚焦解决模式、曼陀罗彩绘疗法和音乐疗法均优于常规护理,其中正念疗法与音乐疗法相比,正念疗法降低焦虑水平的效果更明显;在降低IVF-ET患者抑郁水平方面,认知行为疗法、正念疗法、曼陀罗彩绘疗法和音乐疗法与常规护理相比效果更显著。

网状Meta分析最佳概率排序结果显示,正念疗法在降低IVF-ET患者焦虑和抑郁水平方面均排序第一。因此,正念疗法改善IVF-ET患者负性情绪成为最佳非药物干预方法的可能性最大,这与Wang等[52]的研究结果以及加拿大情绪和焦虑治疗网络(CANMAT)指南[53]所给出的建议基本一致。不孕症患者在行IVF-ET治疗前已尝试多种治疗手段,部分患者还有不良孕产史及多次治疗失败的经历,生理和心理上长期承受着不孕的压力与痛苦,常有自责、自卑、孤独感,过度沉溺于负性情绪中,无法以一种开放和非评判的方式意识到自己不愉快的想法和感受。而正念疗法主张IVF-ET患者采取非评判、接纳的态度对待负性情绪,摒弃过去错误的认知、感受以及不必要的思考,使患者产生积极的信念和心理反应,提高自身应对能力和自信心,从而达到调节心理健康状况的效果[54]。其次,正念疗法还可以通过身体扫描、冥想等改变与情绪有关的大脑活动来提高患者的自我调节能力,帮助患者减轻负性情绪[55]。正念疗法与其他非药物干预不同之处在于该方法能发挥患者自我接纳、自我认知等积极的心理特质,通过积极的心理因素来减轻患者痛苦,保持乐观。

与常规护理相比,认知行为疗法、耳穴贴压、音乐疗法、经皮穴位电刺激均可有效提高IVF-ET患者临床妊娠率。网状Meta分析排序概率结果显示,认知行为疗法在提高IVF-ET患者临床妊娠率方面成为最优非药物干预方法的可能性最大。认知行为疗法是通过患者的负性情绪和错误行为寻找其错误认知的根源,并通过改变患者的观念、思维及行为等纠正错误认知,协助患者消除不良情绪、改变不良行为的一种心理治疗方式[56]。目前,国内研究者对认知行为疗法在IVF-ET患者中的应用进行了多项研究,研究结果均表明,该干预方法在改善IVF-ET患者心理状态和妊娠结局方面有显著效果[57-58]。本研究结果显示,与其他非药物干预方法相比,认知行为疗法在提高IVF-ET患者临床妊娠率方面效果最佳,原因可能为:(1)长期不孕或多次治疗失败的IVF-ET患者常常有严重的挫败感、病耻感等负性情绪,甚至产生歪曲的认知,这些错误的信念会导致内分泌失调,影响机体正常排卵和妊娠。研究者在患者行IVF-ET治疗过程中通过解释、安慰等方式,帮助患者改变错误认知、重新认识自我,缓解其心理压力,提高患者治疗自信心和依从性,进而改善妊娠结局;(2)认知行为疗法通过对IVF-ET患者实施放松训练、冥想训练等行为干预,实现IVF-ET患者负性情绪的良性调节,促使机体神经-内分泌保持平衡,间接影响了IVF-ET疗效[59]。

本研究存在以下局限性:纳入文献的方法学质量等级均为B,文献质量中等;纳入的部分非药物干预方法原始研究较少,样本量较小;由于实验性质原因,实施盲法难度大,可能存在实施偏倚;所纳入的非药物干预方法之间无直接比较研究,均是与常规护理的比较,因此,未来直接比较的结果可能与本研究结果存在一定的差异;因部分非药物干预方法的RCT研究较少,本研究并未充分考虑非药物干预的内容、形式及干预时间等因素对研究结果的影响。

综上所述,不同非药物干预方法在改善IVF-ET患者负性情绪、提高临床妊娠率方面各有优势,正念疗法在改善IVF-ET患者负性情绪方面效果最佳,认知行为疗法在提高IVF-ET患者临床妊娠率方面效果最佳。由于本研究存在一定的局限性,建议未来开展更多高质量、大样本的不同非药物干预间直接比较的原始研究进一步验证。