通脉逐瘀颗粒联合CPAP治疗血瘀证不稳定型心绞痛合并OSAHS的临床研究

谭玉婷,卢英红,王迎春,纪文岩

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是由于上呼吸道完全/部分阻塞而引起的反复的呼吸暂停及低氧血症,以慢性间歇低氧、高碳酸血症和睡眠紊乱为特征[1]。OSAHS与包括不稳定型心绞痛在内的急性冠状动脉事件密切相关,慢性间歇性缺氧引起交感神经兴奋性增高,心率加快,增加心肌收缩力,诱发冠状动脉痉挛,引起易损斑块破裂、血管不完全阻塞,导致不稳定型心绞痛发作[2]。目前,对OSAHS的治疗包括手术治疗和非手术治疗,手术治疗虽然临床疗效确切,但存在手术风险大、费用高、病人依从性差的问题。中药具有标本兼治、价格实惠、安全性较好的治疗优势,因此研究中药对OSAHS的治疗作用有较大的临床价值。中医对OSAHS的认识如巢元方在《诸病源候论》中所指:“鼾眠者,眠里咽喉间有声也。人喉咙上下也,气血若调,虽寤寐不妨宣畅,气有不和,则冲击咽喉,涩而不利亦作声”,认为本病与气血瘀滞密切相关,通脉逐瘀颗粒为临床上的理气活血代表方。本研究旨在探索通脉逐瘀颗粒在血瘀证不稳定型心绞痛合并OSAHS病人炎症反应中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年5月—2021年10月就诊于我院心脏中心门诊及住院治疗的血瘀证不稳定型心绞痛合并OSAHS病人90例。采用随机数字表法分为对照组、持续气道正压通气(CPAP)组、中药+CPAP组,每组30例。对照组,男18例,女12例;平均年龄57.6岁;合并高血压11例,高脂血症10例,超重/肥胖6例,脑血管病2例,吸烟8例;中度OSAHS病人14例,重度OSAHS病人16例。CPAP组,男19例,女11例;平均年龄58.2岁;合并高血压12例,高脂血症9例,超重/肥胖5例,脑血管病1例,吸烟11例;中度OSAHS病人14例,重度OSAHS病人16例。中药+CPAP组,男19例,女11例;平均年龄57.4岁;合并高血压9例,高脂血症8例,超重/肥胖6例,脑血管病2例,吸烟10例;中度OSAHS病人16例,重度OSAHS病人14例。3组一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院临床医学伦理委员会审查通过,伦理批号:2020HC12LS007。

1.2 诊断标准

不稳定型心绞痛诊断参照《急性冠脉综合征急诊快速诊治指南(2019)》[3]:肌钙蛋白(cTn)阴性,缺血性胸痛,心电图表现为一过性ST段压低或T波低平、倒置,少见ST段抬高(血管痉挛性心绞痛)。OSAHS诊断标准参照《成人阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》[4]:1)出现以下症状:病人主诉日间嗜睡、精神倦怠,夜寐多梦易醒或失眠;睡眠期间自觉憋气或喘息而被迫醒来;他人描述病人在睡眠期间打鼾和(或)呼吸中断。2)多导睡眠图监测(PSG)证实监测期间发生呼吸事件频率在5～30次/h。满足上述1)+2)。根据睡眠呼吸暂停低通气指数(AHI),结合夜间最低血氧饱和度(LSaO2)分为轻、中、重度,其中,轻度为AHI 5～<15次/h,LSaO285%～90%;中度为AHI 15～30次/h,LSaO280%～<85%,重度为AHI>30次/h,LSaO2<80%。冠心病血瘀证诊断标准参照《冠心病血瘀证诊断标准》[5]血瘀证诊断量表。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准:年龄40～75岁;符合中西医诊断标准,中医辨证为血瘀证;多导睡眠监测提示符合中度及以上睡眠呼吸暂停;治疗前2周内未合并使用其他影响试验结果的药物;能够积极配合研究并签署知情同意书者。排除标准:急性心肌梗死、恶性心律失常、心脏瓣膜病、严重心力衰竭、主动脉夹层、肺栓塞者;神经肌肉病变、内分泌疾病(垂体瘤、甲状腺功能减退)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)引起的睡眠障碍者;合并肝、肾、造血系统等严重原发性疾病、精神病者;妊娠及哺乳期妇女;过敏体质者;近期服用或正在服用对本研究有影响的药物;多导睡眠监测有效睡眠时间<5 h者。

1.4 治疗方法

对照组给予常规西药包括抗血小板聚集、抗凝、调脂药、硝酸酯类和钙拮抗剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类等治疗。CPAP组在对照组基础上加CPAP治疗,采用NLF-200A型持续气道正压通气呼吸机(北京普朗新技术有限公司)进行治疗,使用方法:设置为机械通气模式,调节湿化器稳定为35～37 ℃,并根据病人自主吸气力量调整触发灵敏度,调节呼气末正压(PEEP)≥60 mmHg,进行机械通气治疗。中药+CPAP组在CPAP组治疗基础上联合通脉逐瘀颗粒治疗,组方:桃仁12 g,红花12 g,当归9 g,生地9 g,牛膝9 g,赤芍6 g,川芎6 g,首乌9 g,泽泻9 g,枳实6 g,生山楂6 g。以上中药均为免煎颗粒,一次性购入同批次北京康仁堂药业有限公司,室温保存,开水冲服,每日1付,早晚分温服。3组疗程均为4周。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候积分

参照《中药新药临床研究指导原则》[6],主症:胸痛、胸闷,依据症状严重程度无、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6分;次症:心悸、气短乏力、不寐,依据症状严重程度无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分,总分21分,积分越高症状越严重。

1.5.2 西雅图心绞痛量表评分

赋分包括躯体活动受限程度(PL)、心绞痛稳定状态(AS)、心绞痛发作情况(AF)、治疗满意程度(TS)、疾病认知程度(DP)五大项。对五大项19个条目逐项评分并计算总分,将得分按公式转换成标准积分,标准积分=(实际得分-该方面最低得分)/(该方面最高分-该方面最低分)×100,评分越高病人生活质量及机体功能状态越好。

1.5.3 OSAHS治疗效果

多导睡眠仪(万脉医疗,型号SF-A18)监测AHI、LSaO2、平均夜间血氧饱和度(SaO2)。

1.5.4 血清缺氧诱导因子1α(HIF-1α)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)测定

HIF-1α试剂盒购自北京百奥莱博科技有限公司(货号GH0006),MCP-1试剂盒购自上海科艾博生物技术有限公司(货号CB16058-Hu),IL-1β试剂盒购自武汉赛培生物科技有限公司(货号SP10180)。检测方法:采集病人晨起空腹静脉血5 mL,室温血液自然凝固10 min,3 000 r/min离心20 min,收集上清,保存于-70 ℃冰箱待测,根据试剂盒说明书采取酶联免疫吸附法进行测定。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 3组中医证候积分比较

治疗前,3组中医证候积比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,CPAP组、中药+CPAP组中医证候积分较治疗前降低(P<0.05),且CPAP组、中药+CPAP组中医证候积分低于对照组(P<0.05),中药+CPAP组中医证候积分低于CPAP组(P<0.05)。详见表1。

表1 3组中医证候积分比较(±s) 单位:分

2.2 3组治疗后西雅图心绞痛量表评分比较

治疗后,与对照组比较,中药+CPAP组、CPAP组PL、AS、DP方面评分较高,差异均有统计学意义(P<0.05);与CPAP组比较,中药+CPAP组PL、AS、TS方面评分较高,差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 3组治疗后西雅图心绞痛量表评分比较(±s) 单位:分

2.3 CPAP组、中药+CPAP组OSAHS治疗效果比较

治疗前,CPAP组、中药+CPAP组AHI、LSaO2、平均夜间SaO2比较,差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,CPAP组、中药+CPAP组AHI、LSaO2、平均夜间SaO2较治疗前明显改善,且中药+CPAP组AHI、LSaO2、平均夜间SaO2较CPAP组改善更明显(P<0.05)。详见表3。

表3 CPAP组、中药+CPAP组AHI、LSaO2、平均夜间SaO2比较(±s)

2.4 3组血清HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平比较

3组治疗前HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,CPAP组、中药+CPAP组HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平低于治疗前(P<0.05)。治疗后,CPAP组、中药+CPAP组HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平低于对照组(P<0.05);中药+CPAP组HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平低于CPAP组(P<0.05)。详见表4。

表4 3组HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平比较(±s) 单位:pg/mL

3 讨 论

随着生活方式的改变、肥胖人群增加,OSAHS患病率呈增高趋势,人群中OSAHS患病率为10%～20%,男性多于女性,且OSAHS与多种心血管疾病密切相关,研究较多的是OSAHS与冠心病[7]。不稳定型心绞痛建立在动脉粥样硬化易损斑块基础上,OSAHS病人反复发生的缺氧事件,易引起机体神经-内分泌系统激活,导致血管内皮损伤,促进氧化应激和炎症反应,诱发不稳定粥样硬化斑块破裂[8]。

CPAP能够明显改善OSAHS合并冠心病病人的低氧血症,改善病人临床症状及心肌缺血发生率[9]。本研究结果表明,不稳定型心绞痛合并OSAHS病人CPAP治疗后,心绞痛症状明显减轻,发作次数明显减少,病人身心状态得到显著改善,治疗依从性提高,CPAP能够明显改善病人夜间低氧状态,减轻间歇性低氧引起的自主神经功能紊乱、心脏缺血事件的发生、炎性因子激活、血液黏滞等,延缓冠状动脉粥样硬化的病理进程。

中医根据动脉粥样硬化的临床表现,将其归属于“血瘀”范畴,正如《素问·痹论》云:“脉者,血之府也,涩则心痛”。另中医对鼾声呼吸的初步认识见于张仲景《伤寒论·辨太阳病脉证并治第一》所云:“脉阴阳俱浮,自汗出,身重,多眠睡,鼻息必鼾,语言难出”。中医认为OSAHS为本虚标实、虚实夹杂之候,虚是先天禀赋不足,或脏腑虚弱,实是血瘀、气滞、痰湿为患,主要病机为气滞血瘀、痰湿内阻、脏腑失调,与肺、脾、肾、心等脏密切相关,尤以脾失健运、肺气不利为关键。患病早期以瘀血、痰浊为主,随着病程延长、年龄增大,相继出现气滞、湿阻、气虚等兼证。针对这一病机,临床上治疗不稳定型心绞痛合并OSAHS多从逐瘀化痰入手,方拟通脉逐瘀颗粒,桃仁、红花、赤芍、牛膝、山楂活血化瘀,为君;当归、生地、首乌养血、活血,为臣;枳实行气消积、川芎行气活血,泽泻利湿,以为佐使,全方共奏活血化瘀、养血行气之功效,使血行、瘀化,心脉得通。前期研究已证实,通脉逐瘀颗粒可减少黏附因子的表达以抑制免疫炎症,下调促炎因子高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、上调抗炎因子,叉头框蛋白p3(Foxp3)表达,从而发挥抗动脉粥样硬化的作用[10-11]。本研究结果显示,通脉逐瘀颗粒从理气化痰、通脉逐瘀着手,能够降低冠心病血瘀证病人的中医证候积分,与CPAP联合能够更加显著的降低不稳定型心绞痛合并OSAHS病人躯体活动受限程度,提高心绞痛稳定状态、治疗满意度,进一步降低AHI,提高LSaO2和平均夜间SaO2,更加显著的降低病人缺氧严重程度,降低HIF-1α表达,抑制炎性因子表达,降低MCP-1、IL-1β水平,通脉逐瘀颗粒联合CPAP在提高临床疗效、改善病人预后方面作用显著。

HIF-1α是一类无氧转录调节因子,当人体组织处于缺氧条件时,血清中HIF-1α表达显著升高,是缺氧状态时人体维持内环境稳态的重要物质,该因子可加重缺血缺氧状态时的组织损伤[12]。研究表明,当心肌细胞缺血缺氧时,HIF-1α表达水平增高,且增高幅度与心肌缺血缺氧严重程度密切相关[13]。与稳定型心绞痛病人相比,不稳定型心绞痛病人血清HIF-1α水平更高,其水平与心肌缺血严重程度呈正相关[14]。MCP-1是人类由基因编码的一种蛋白质,属于趋化因子家族,对单核/巨噬细胞有特异性趋化激活作用,对炎症有启动和扩大的作用[15]。研究发现,OSAHS病人血清MCP-1含量高于对照组,且血清MCP-1含量与LSaO2呈负相关,与AHI呈正相关性,MCP-1可能通过调节机体免疫反应和炎症反应发挥作用,且与心血管疾病的发病风险具有相关性[16]。白细胞介素IL-1家族主要表现为与炎症的先天免疫有关,其中IL-1β是一种关键的促炎细胞因子,参与多种自身免疫性炎症反应和多种细胞活动,包括细胞增殖、分化和凋亡,IL-1β通过多种下游机制协调免疫反应[17]。重度OSAHS病人血清IL-1β水平升高,与AHI呈正相关,经过治疗AHI与IL-1β均明显下降[18]。冠心病病人介入治疗后血清IL-1β水平明显下降,证实炎性因子IL-1β在冠心病发生、发展及预后中发挥重要作用,在评估经皮冠状动脉介入(PCI)治疗效果中有一定的临床意义[19]。本研究结果显示,中药联合CPAP治疗后,血清HIF-1α、MCP-1、IL-1β水平均明显下降,下降程度较CPAP组更明显,表明通脉逐瘀颗粒能减轻不稳定型心绞痛合并OSAHS病人炎症反应,起到延缓、抑制冠心病进展的作用。

综上所述,通脉逐瘀颗粒可改善不稳定型心绞痛合并OSAHS病人临床症状,减轻低通气状态,抑制炎症反应,为中药防治动脉粥样硬化提供方法。未来可从动物实验方面进一步探索其机制,探究具体作用靶点,明确通脉逐瘀颗粒的作用机制。