利伐沙班对不同BMI非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗的有效性及安全性

周亭 叶征 史玲 陈玉洁

（1.上海市普陀区桃浦镇第二社区卫生服务中心，上海 200331；2.上海市普陀区长风街道长风社区卫生服务中心，上海 200062；3.上海市普陀区社区卫生管理中心，上海 200062）

心房颤动（简称房颤）可导致左心房内血流动力学异常及血栓形成，是导致脑卒中的重要危险因素，可使卒中发生风险较健康人群升高5 倍[1-3]。建立房颤的规范化管理体系、提高房颤抗凝率可以减轻疾病负担，减少房颤相关致残率和致死率[4]。利伐沙班等新型口服抗凝药（novel oral anticoagulant，NOAC）已被广泛用于治疗非瓣膜性房颤（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）[4]。NOAC 采用固定剂量给药，而在体质量指数（body mass index，BMI）过低或过高的人群中，其脂肪分布与健康人群存在的差异影响药物分布和消除，因此利伐沙班等药物在此类人群中可能存在药物暴露量不同的情况[5-7]。在超重患者中使用固定剂量的利伐沙班可能无法达到预期的血药浓度，使得抗凝不足[8]；而对于部分体质量过轻患者，利伐沙班血药浓度易蓄积导致出血。本研究目的是比较不同BMI 对利伐沙班在NVAF 患者中抗凝有效性及安全性的影响，进一步探究利伐沙班在不同BMI 中国患者中的临床结局差异。

1 材料与方法

1.1 一般资料

纳入2020 年1 月至2022 年6 月在上海市普陀区长风街道长风社区卫生服务中心、桃浦镇第二社区卫生服务中心门诊就诊的口服利伐沙班单药抗凝治疗的NVAF患者279 例。NVAF 的诊断符合《老年人非瓣膜性心房颤动诊治中国专家建议（2016）》[9]标准，并经心电图、动态心电图、心脏彩色多普勒超声确诊。所有患者房颤血栓栓塞危险评分（CHA2DS2-VASc 评分）≥1。利伐沙班治疗15 mg/次，每日1 次，治疗时间至少6 个月以上。纳入患者均为中国籍黄种人，依照中国肥胖工作组和中国糖尿病学会对肥胖的诊断标准[10]及患者BMI 数据，将患者分为BMI ＜18.5 kg/m2（本研究患者BMI 均≥18.5 kg/m2）、BMI 18.5～23.9 kg/m2（正常组，157 例）、BMI 24.0～27.9 kg/m2（超重组，72 例）、BMI ≥28.0 kg/m2（肥胖组，50 例）。本研究经上海市普陀区西部医疗联合体伦理委员会审核通过。因其回顾性性质，伦理委员会免除了患者知情同意书。排除：年龄＜18 岁者；抗栓治疗出血风险评分（HAS-BLED 评分）＞3 分者；严重肾功能不全者；有严重出血、非严重临床相关出血病史者；在入组前3 个月内服用利伐沙班以外的抗栓药物或有手术、外伤、栓塞事件病史者；随访期内停止利伐沙班治疗或换用其他抗凝药物者；本研究所需临床资料不完整者。

1.2 临床资料收集

回顾性收集患者人口学特征、既往史、个人史、实验室检测指标。分析患者基线资料，统计患者基础疾病，包括高血压、2 型糖尿病、肾功能不全、肝功能不全、脑卒中史、心功能不全；评估患者其他合并用药，包括抗高血压药物、抗血小板药物、他汀类药物、β-受体阻滞剂及质子泵抑制剂；收集患者使用利伐沙班前谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）值、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）；计算CHA2DS2-VASc 评分与HAS-BLED 评分[9]。

1.3 观测指标

比较治疗6 个月后患者的血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet count，PLT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）和D-二聚体（D-dimer，D-D）水平。

利伐沙班的有效性终点为临床栓塞事件，包括缺血性卒中、肺栓塞、下肢静脉血栓与心肌梗死。利伐沙班的安全性终点为出血事件，包括严重出血、非严重临床相关出血与轻微出血[11]。

1.4 统计分析

所有数据采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析。依据Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，以均数±标准差（±s）表示符合正态分布的连续变量，采用单因素Anova方差分析；以中位数[四分位间距]表示非正态分布的连续变量，采用Kruskal-Wallis H 检验。分类数据以频数（n）与率（%）表示，组间比较采用χ2检验或者Fisher精确检验。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较

超重组年龄显著高于其他两组（P＜0.001）。肥胖组中无患者患心功能不全。在合并用药方面，肥胖组中患者使用他汀类药物的比例显著低于其他两组（P＜0.05）；超重组患者使用β-受体阻滞剂的比例显著低于其他两组（P＜0.05）。三组患者的其他临床基线资料差异无统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组一般资料比较

2.2 三组治疗后Hb、PLT 和凝血功能指标比较

治疗6 个月后，正常组PT、APTT 水平显著低于超重组和肥胖组（P＜0.05）。而三组Hb、PLT、TT、FIB和D-D 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 三组实验室检测指标比较

表3 三组栓塞事件和出血事件发生率比较[n（%）]

2.3 三组有效性与安全性分析

治疗6 个月期间无患者死亡。两组患者有效性结果与安全性结果比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

在房颤发作时，左心房快速但不规则的跳动致使左心耳内的血液涡流，使得NVAF 患者在其左心房及左心耳内更易产生血栓[1]。血栓脱落引起栓塞事件，尤其是脑卒中对患者的健康及生活质量危害极大[3]。抗凝是治疗房颤的关键，可以预防血栓形成，且可溶解左心房或左心耳内已形成但尚未脱落的血栓[4]。在过去的五十年间，华法林为代表的维生素K 拮抗剂是房颤的标准抗凝治疗药物，但因其存在的局限性[12]，现国际指南已推荐NVAF 患者优先选用NOAC 预防脑卒中的发生[4]。

利伐沙班通过单靶点作用直接抑制凝血因子Xa 的活性，进而减少凝血酶生成以发挥抗凝作用[13]。以利伐沙班为主的NOAC 药动学/药效学相对稳定，口服吸收快，半衰期短，有良好的剂量反应关系，因此在通常情况下，使用NOAC 的患者无需像服用华法林的患者一样定期检测凝血[13]。然而，＞75 岁的老龄患者、严重肝肾功能不全、合并用药等情况下，仍有必要评估NOAC的抗凝效果[4]。作为常规凝血功能检测指标之一，PT 可以反映利伐沙班的血药浓度，但在低浓度时敏感性较差，因此PT 可以初步评估利伐沙班的出血风险[14]。TT、APTT 则不推荐用于利伐沙班的监测[13]。本研究发现，超重组及肥胖组PT 与APTT 水平高于正常组，但三组的疗效及安全性终点差异无统计学意义，从一定程度上也证明利利伐沙班在超重患者中无需调整剂量。

利伐沙班为脂溶性药物，而较高BMI 的患者脂肪分布容积与eGFR 相对更高，这可能对利伐沙班的分布和清除存在影响。2016 年关于NOAC 的使用指南建议，对于BMI ＞40 kg/m2或体重＞120 kg 的重度肥胖患者，可能存在着NOAC 剂量不足的风险，因此不推荐在该人群中使用利伐沙班[15]。上述指南主要针对西方人群，亚洲人群的极端高BMI 比例普遍低于西方人群。近期的最新研究表明，在BMI 不同的NVAF 患者中使用利伐沙班与华法林相比具有非劣效性[16-17]。国内一项回顾性多中心队列研究表明使用利伐沙班的出血事件与血栓栓塞事件的发生率均不受BMI 影响[18]。本研究结果也表明BMI 与栓塞事件无显著相关性，与报道一致[6,8]。可能是因为在亚种人群中存在着体重悖论，即BMI 较高患者相对年轻，反之BMI 较低患者有较大年龄，这部分患者的eGFR 更低，而高龄与eGFR 均是栓塞事件发生的独立危险因素[19-20]。

本研究中无严重出血事件的发生，且在三组不同BMI的患者中，出血事件的发生差异无统计学意义（P＞0.05）。有研究表明在静脉血栓栓塞患者中使用利伐沙班，极低BMI 患者大出血事件略高于正常BMI 患者，但差异无统计学意义[21]。在XAPASS 临床试验与J-RHYTHM 临床试验的亚组分析显示严重出血有随BMI 降低而增加的趋势，但相较于正常BMI 患者，极低BMI 与出血风险的增加无显著相关[6-7]。在实际应用中，仍应注意并及时识别极低BMI 患者可能出现的出血事件。

利伐沙班的药品说明书推荐以固定剂量的给药方式用于极端体重人群，在临床使用中普遍认为这会导致超剂量使用或剂量不足[22]。然而对于中国人群而言，存在极端体重患者的特殊人群较少，本研究中亦未观察到BMI ≤18.5 kg/m2或BMI ＞40 kg/m2的患者。本研究结果表明，在BMI 18.5～40 kg/m2的患者中，使用利伐沙班可较为安全有效地应用于不同BMI 的NVAF 患者，从一定程度上说明了在该人群中可以不调整利伐沙班剂量。不可忽略的是，本研究仍存在着诸如回顾性性质、观测变量不全面、样本量较小、随访时间有限、缺乏维生素K 拮抗剂及其他NOAC 的对照组等局限，因此尚需要更大型的前瞻性、多中心临床研究，依据BMI 进行更细化分层，为利伐沙班在中国人群中的应用提供指导。