表观遗传学在子宫内膜异位症中的研究进展

卢瑞慧 朱靓雯 薛晴

摘要：表观遗传学是指在基因序列未发生改变的情况下，基因表达和功能发生可遗传的变化，其机制包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA等。子宫内膜异位症是一种影响育龄期妇女生育和健康的良性妇科疾病，其具体发病机制尚不明确。近年来研究发现表观遗传学在子宫内膜异位症的发生发展中起重要作用，本文就表观遗传学在子宫内膜异位症中的调控机制及应用的研究进展进行综述。

关键词：子宫内膜异位症；表观遗传学；DNA甲基化；组蛋白修饰；非编码RNA

中图分类号： R711.71  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0124-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14739

Research Progress on Epigenetics in Endometriosis

LU Ruihui，ZHU Jingwen，XUE Qing

Department of Gynecology and Obstetrics，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China

Corresponding author：XUE Qing Tel：010-83573319，E-mail：drxueqing@163.com

ABSTRACT：Epigenetics refers to heritable changes in gene expression and function without alterations in gene sequences，including DNA methylation，histone modification，and non-coding RNAs.Endometriosis is a benign gynecological disease that affects the fertility and health of reproductive-age women，the etiology of which remains unclear.The recent studies have demonstrated that epigenetics plays a key role in the occurrence and development of endometriosis.This article reviews the research progress in the regulatory mechanism and application of epigenetics in endometriosis.

Key words：endometriosis；epigenetics；DNA methylation；histone modification；non-coding RNA

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：124-128

子宫内膜异位症（简称内异症）是指具有生长功能的子宫内膜腺体或间质出现在子宫腔以外的部位，其发病机制存在多种学说，包括经血逆流种植、体腔上皮化生、在位内膜决定论等［1］，近年来研究发现表观遗传学参与调控内异症的发生发展［2］。表观遗传学是指在基因序列未发生改变的情况下，基因表达和功能发生可遗传的变化，其机制主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA［3］。因此，研究内异症中表观遗传学的作用机制，可为内异症的诊断和治疗提供新思路。

表观遗传学在内异症中的调控机制

DNA甲基化 DNA甲基化是由DNA甲基转移酶（DNA deoxyribonucleic acid methyltransferase，DNMT）催化，甲基基团与基因启动子区域的CpG岛结合使后者沉默表达的过程［4］。DNMT包括以下3种：DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，其中DNMT1维持DNA甲基化状态，而DNMT3A和DNMT3B参与从头甲基化［5］。通常认为DNA低甲基化和高甲基化分别与基因的表达和沉默有关，DNA异常甲基化可通过多种机制影响内异症的发病和病理生理过程，包括异位内膜DNMT表达失调和相关功能基因的异常。在内异症中，DNMT存在异常表达。Wu等［6］研究为了校准月经周期不同阶段增殖的可能差异，所有DNMT的表達水平根据增殖细胞核抗原的表达水平进行标准化，结果显示异位内膜中DNMT1、DNMT3A和DNMT3B的表达水平高于在位内膜和正常内膜。而Wang等［7］研究结果显示在分泌期3种DNMT在异位内膜和在位内膜中的表达水平较正常子宫内膜均显著降低。以上结果差异可能是由于患者间的遗传异质性或不同月经周期造成的。

内异症是一种雌激素依赖性疾病，异位病灶局部高水平的雌激素与内异症的发生发展密切相关。异常DNA甲基化可改变雌激素受体［8-9］基因的表达，以及雌激素合成途径中相关基因的表达，如类固醇基因因子-1（steroidogenic factor-1，SF-1）［10］、芳香化酶［11］等。雌激素受体主要有两种亚型，雌激素受体α（estrogen receptor alpha，ERα）由基因ESR1编码，雌激素受体β（estrogen receptor beta，ERβ）由基因ESR2编码，ERα和ERβ均与雌二醇有较高的亲和力，作为转录因子调节子宫内膜的生长。ERβ在异位内膜组织中表达水平高于在位内膜组织，ERα与ERβ的比例在异位内膜中较在位内膜降低，成为优势受体的ERβ可介导异位内膜的增殖、侵袭等过程［8］。Xue等［9］研究发现ERβ启动子区CpG岛呈低甲基化，推测其是ERβ在异位组织中表达升高的原因。SF-1由NR5A1基因编码，是核受体超家族成员之一，是雌激素合成通路上的关键因子。SF-1作为一种转录因子，可转录激活各种类固醇生成基因，促进雌激素合成酶系的表达。Xue等［10］研究发现异位内膜间质细胞中SF-1启动子区CpG岛低甲基化可能是SF-1高表达的机制之一。芳香化酶由CYP19基因编码，是细胞色素p450超基因家族成员之一。在颗粒细胞中，芳香化酶可将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌激素，是雌激素合成途径中的关键酶。Izawa等［11］发现与在位内膜间质细胞相比，异位内膜间质细胞中芳香化酶mRNA表达水平显著上调，接着发现异位内膜间质细胞中芳香化酶基因CpG岛呈低甲基化，而在正常子宫内膜中呈高甲基化。用DNA甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2′-脱氧胞苷处理子宫内膜细胞后能显著提高芳香化酶的表达水平，提示表观遗传调控能调节芳香化酶在内异症中的表达水平。因此，SF-1和芳香化酶基因CpG岛的低甲基化可致其在异位病灶的高表达，进而维持局部高雌环境，促进内异症发展。

在临床上孕激素一直被用于治疗内异症以缓解疼痛，其有对抗雌激素刺激内膜生长的作用，但后续研究发现许多内异症患者对孕激素治疗不敏感，出现孕激素抵抗［12］。孕激素与孕激素受体（progesterone receptor，PR）结合发挥生理作用，PR是核受体家族成员之一，包括孕激素受体A（progesterone receptor A，PRA）和孕激素受体B（progesterone receptor B，PRB），其中PRB 能激活PR 相关的启动子发挥转录激活功能，而PRA 能抑制PRB和其他类固醇激素受体的转录活性［13］。PRA、PRB 在子宫内膜上皮细胞与间质细胞中均表达，研究表明内异症异位病灶中PR 总表达量下降，且PRB在异位病灶中表达水平显著下降，这可能是内异症患者出现孕激素抵抗的原因［12-13］。Wu等［12］发现异位内膜病灶中PRB启动子区呈高甲基化，PRB表达下降，从而发生孕激素抵抗。

除上述外，还有许多与内异症相关的基因存在DNA异常甲基化。Naqvi等［14］应用甲基化芯片对异位病灶组织进行全基因组甲基化分析，发现了120个甲基化异常的基因，筛选出10个可能与内异症发生相关的基因，这些基因参与调控炎症和凋亡通路，包括呈高甲基化水平的基因：MGMT、DUSP22、CDCA2、ID2、RBBP7；呈低甲基化水平的基因：TNFRSF1B、BMPR1B、ZNF681、IGSF21、TP73。因此，异常的DNA甲基化可改变与内异症相关基因的表达，促进内异症的发生发展。

组蛋白修饰 组蛋白是染色质的主要蛋白质成分，与DNA共同组成核小体，而核小体是染色质的基本结构单位［15］。组蛋白修饰可调控染色质的结构和功能，抑制或激活基因的表达。组蛋白修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中组蛋白乙酰化和甲基化的研究最多［16］。

组蛋白乙酰化修饰由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰转移酶（histone deacetylase，HDAC）参与完成并动态调控。其中，HDAC作为转录抑制因子发挥作用，使组蛋白去乙酰化沉默基因的表达［17］。Kawano等［18］在异位内膜间质细胞中检测到组蛋白乙酰化水平显著降低，HDAC表达水平升高，提示组蛋白乙酰化水平异常可能与内异症的发病机制相关。Monteiro等［19］研究结果示，与正常内膜相比，内异症中已知下调的候选基因［如同源框基因A10、ESR1、CDH1和p21（WAF1/Cip1）］启动子区域内组蛋白H3/H4在异位病灶中呈低乙酰化，其中ESR1基因启动子区域内组蛋白呈低乙酰化，ERα表达下调，使ERβ成为优势受体，促进内异症的发生；SF-1基因启动子区域内组蛋白H3/H4在异位病灶中呈高乙酰化，SF-1表达上调，促进局部雌激素生成，进而影响内异症的发生发展。

组蛋白甲基化主要发生在H3和H4组蛋白尾部的赖氨酸或精氨酸残基上，其中H3K9和H3K27甲基化抑制基因的表达，而H3K4甲基化与基因转录激活相关［20］。在内异症中组蛋白甲基化水平的改变趋势尚存争议。Xia等［21］研究示，内异症患者异位内膜和在位内膜中H3K4和H3K9呈低甲基化。而Monteiro等［19］研究结果示，H3K4、H3K9和H3K27在异位病灶中呈高甲基化，且在ER、SF-1、PR、同源框基因A10和同源框基因A9等基因启动子区存在H3K27me3富集。同源框基因A10是同源盒基因家族中的成员之一，其作为转录因子调节内膜容受性，参与内异症的发生。Samadieh等［22］研究发现在不孕的内异症患者异位内膜组织中，同源框基因A10表达上调，其启动子区域富集H3K4me3和H3K27me3，H3K4me3水平较H3K27me3高。Zeste增强子同源物2（enhancer of Zeste homolog 2，EZH2）作为组蛋白甲基化转移酶，可使H3K27 发生三甲基化修饰，Zhang 等［23］发现在子宫内膜异位病灶中EZH2表达水平明显升高，敲减EZH2或使用其抑制剂可降低Slug、snail 等侵襲因子的表达水平、抑制内膜上皮细胞的增殖、减少上皮-间质转化；给予内异症小鼠EZH2抑制剂可缩小异位病灶、降低纤维化程度。

非编码RNA 非编码RNA在转录后水平调控基因的表达［24］。非编码RNA是指不编码蛋白质的RNA，包括microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）、小干扰RNA等。

miRNA是一类长度约为22个核苷酸的单链非编码RNA，通过与mRNA的3UTR作用来抑制翻译或促进mRNA降解调控基因的表达［25］。近年来大量研究显示miRNA在内异症的发生发展中发挥重要作用，包括介导细胞增殖、凋亡、迁移、侵袭和上皮-间质转化过程［20］。Zhao等［26］通过对8例内异症患者异位与在位内膜进行高通量测序发现107个差异表达的miRNA。Yu等［27］研究发现miR-2861在异位内膜中表达下调，进而通过上调信号传导及转录激活蛋白和基质金属蛋白酶2促进异位内膜间质细胞增殖并抑制凋亡。Zhang等［28］研究发现与正常内膜相比，miR-202在在位内膜中表达较低，在异位内膜中的表达更低。miR-202通过抑制K-Ras/Raf1/MEK/ERK信号通路抑制异位内膜间质细胞的迁移和侵袭，同时减少E-钙黏蛋白表达增加和N-钙黏蛋白的表达，抑制上皮-间质转化。Li等［29］研究发现miR-92a通过抑制抑癌基因PTEN的表达致孕激素抵抗，促进内异症的发展。miRNAs还可通过调控SF-1参与雌激素合成过程，Shen等［30］研究发现与正常子宫内膜相比，miR23a和miR23b在异位和在位内膜中表达均下调，且在异位内膜中表达水平更低。通常在正常子宫内膜中，高水平的miR-23a和miR-23b抑制SF-1的表达，从而使正常子宫内膜保持较低水平的类固醇生成活性，而在内异症患者的异位内膜中，抑制miR-23a和miR-23b的表达后SF-1的表达升高，并进一步促进StAR和CYP19的表达，表明miR-23a和miR-23b在调控子宫内膜异位组织雌激素合成通路中发挥重要作用。

lncRNA是一类长度超过200个核苷酸、由RNA聚合酶Ⅱ轉录的非编码RNA，可通过参与组蛋白修饰等表观遗传过程以及与蛋白质或其他RNA相互作用调控基因的表达［31］。随着测序技术的快速发展，研究发现lncRNA参与了内异症的发生发展。Sun等［32］首次通过对异位内膜和在位内膜组织进行lncRNA微阵列测序，发现共948个差异表达的lncRNA。Liu等［33］研究发现lncRNA MEG3-210的表达下调促进细胞的迁移、侵袭、抗凋亡和异位内膜病灶的生长。Lin等［34］研究示，lncRNA AFAP1-AS1通过调控转录因子ZEB1的启动子pGL3-P886的活性，促进上皮-间质转化，介导内异症的发生。

表观遗传学在内异症中诊断和治疗前景

目前，内异症诊断的“金标准”是手术及术后病理检查。由于发病机制的复杂性、症状的多样性以及缺乏及时的无创性诊断方法，内异症诊断一般延迟5～10年。非编码RNA可作为生物标志物用于内异症的早期诊断。近年来研究发现在血清中可检测出miRNA和lncRNA。Moustafa等［35］发现内异症患者血清中miR-125b-5p、miR-150-5p、miR-342-3p和miR-451a水平显著增高，miR-3613-5p和let-7b表达水平较低。Wang等［36］研究发现内异症患者血清中有1557个特异性的lncRNA，将其中5个lncRNA的组合初步用于内异症的筛选，其灵敏度和特异度分别为89.7%和73.2%。随着大量研究的开展，有望筛选出敏感度和特异度均较高的非编码RNA，用于内异症早期精准化诊断。由于非编码RNA存在组织细胞异质性，且其可能靶向不同器官系统中的多个mRNA，基于非编码RNA的治疗方法正在研究中，有望为内异症的治疗提供更多选择。

根据表观遗传的可逆性和可控性特征，参与表观遗传改变的酶可作为内异症药物干预治疗的靶点。DNMT抑制剂可抑制DNA甲基化，重新激活基因的表达。细胞周期检查点包括G1/S期检查点、S期内检查点和G2/M期检查点，当DNA发生损伤后，通过毛细血管共济失调突变基因（ataxia telangiectasia mutated，ATM）的激活启动G2/M期检查点，进而靶向激活CHK1/2，诱导细胞周期停留在G2/M期，以维护基因组稳定、阻止肿瘤发生，ATM还可激活肿瘤抑制基因p53促进细胞凋亡［37］。Hirakawa等［38］研究发现，在异位内膜间质细胞中ATM启动子区呈高甲基化，经DNMT抑制剂处理后ATM被激活，使细胞周期停滞于G2/M期。因此，DNMT抑制剂有望用于内异症的治疗。

HDAC抑制剂可恢复或增加组蛋白乙酰化水平，子宫内膜异位细胞经HDAC抑制剂处理后，诱导p16（INK4a）、p21（Waf1/Cip1）和p27（Kip1）等基因启动子区的组蛋白乙酰化，抑制细胞增殖［39］，因此，HDAC抑制剂是治疗内异症具有前景的靶点药物。

综上所述，表观遗传学参与调控内异症发生发展的众多关键环节，随着对表观遗传学调控机制的不断深入研究，表观遗传学在内异症中的临床应用前景愈加明朗，为内异症患者的早期诊断和精准化治疗提供新的方向。

参 考 文 献

［1］Koninckx PR，Ussia A，Adamyan L，et al.Pathogenesis of endometriosis：thegenetic/epigenetic theory［J］.Fertil Steril，2019，111（2）：327-340.DOI：10.1016/j.fertnstert.2018.10.013.

［2］Grimstad FW，Decherney A.A review of the epigenetic contributions to endometriosis［J］.Clin Obstet Gynecol，2017，60（3）：467-476.DOI：10.1097/GRF.0000000000000298.

［3］Hsiao KY，Wu MH，Tsai SJ.Epigenetic regulation of the pathological process in endometriosis［J］.Reprod Med Biol，2017，16（4）：314-319.DOI：10.1002/rmb2.12047.

［4］Koukoura O，Sifakis S，Spandidos DA.DNA methylation in endometriosis （review）［J］.Mol Med Rep，2016，13（4）：2939-2948.DOI：10.3892/mmr.2016.4925.

［5］Ding L，Yang L，Ren C，et al.A review of aberrant DNA methylation and epigenetic agents targeting DNA methyltransferases in endometriosis［J］.Curr Drug Targets，2020，21（11）：1047-1055.DOI：10.2174/1389450121666200228112344.

［6］Wu Y，Strawn E，Basir Z，et al.Aberrant expression of deoxyribonucleic acid methyltransferases DNMT1，DNMT3A，and DNMT3B in women with endometriosis［J］.Fertil Steril，2007，87（1）：24-32.DOI：10.1016/j.fertnstert.2006.05.077.

［7］Wang L，Zhao J，Li Y，et al.Genome-wide analysis of DNA methylation in endometriosis using Illumina human methylation 450 K BeadChips［J］.Mol Reprod Dev，2019，86（5）：491-501.DOI：10.1002/mrd.23127.

［8］Yilmaz BD，Bulun SE.Endometriosis and nuclear receptors［J］.Hum Reprod Update，2019，25（4）：473-485.DOI：10.1093/humupd/dmz005.

［9］Xue Q，Lin Z，Cheng YH，et al.Promoter methylation regulates estrogen receptor 2 in human endometrium and endometriosis［J］.Biol Reprod，2007，77（4）：681-687.DOI：10.1095/biolreprod.107.061804.

［10］Xue Q，Lin Z，Yin P，et al.Transcriptional activation of steroidogenic factor-1 by hypomethylation of the 5 CpGisland in endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（8）：3261-3267.DOI：10.1210/jc.2007-0494.

［11］Izawa M，Taniguchi F，Uegaki T，et al.Demethylation of a nonpromotercytosine-phosphate-guanine island in the aromatase gene may cause the aberrant up-regulation in endometriotic tissues［J］.Fertil Steril，2011，95（1）：33-39.DOI：10.1016/j.fertnstert.2010.06.024.

［12］Wu Y，Strawn E，Basir Z，et al.Promoter hypermethylation of progesterone receptor isoform B （PR-B） in endometriosis［J］.Epigenetics，2006，1（2）：106-111.DOI：10.4161/epi.1.2.2766.

［13］Hayashi A，Tanabe A，Kawabe S，et al.Dienogest increases the progesterone receptor isoform B/A ratio in patients with ovarian endometriosis［J］.J Ovarian Res，2012，5（1）：31-38.DOI：10.1186/1757-2215-5-31.

［14］Naqvi H，Ilagan Y，Krikun G，et al.Altered genome-wide methylation in endometriosis［J］.Reprod Sci，2014，21（10）：1237-1243.DOI：10.1177/1933719114532841.

［15］Zhang Y，Sun Z，Jia J，et al.Overview of histone modification［J］.Adv Exp Med Biol，2021，1283：1-16.DOI：10.1007/978-981-15-8104-5_1.

［16］Zubrzycka A，Zubrzycki M，Perdas E，et al.Genetic，epigenetic，and steroidogenic modulation mechanisms in endometriosis［J］.J Clin Med，2020，9（5）：1309.DOI：10.3390/jcm9051309.

［17］Gujral P，Mahajan V，Lissaman AC，et al.Histone acetylation and the role of histone deacetylases in normal cyclic endometrium［J］.Reprod Biol Endocrinol，2020，18（1）：84.DOI：10.1186/s12958-020-00637-5.

［18］Kawano Y，Nasu K，Li H，et al.Application of the histone deacetylase inhibitors for the treatment of endometriosis：histone modifications as pathogenesis and novel therapeutic target［J］.Hum Reprod，2011，26（9）：2486-2498.DOI：10.1093/humrep/der203.

［19］Monteiro JB，Colón-Díaz M，García M，et al.Endometriosis is characterized by a distinct pattern of histone 3 and histone 4 lysine modifications［J］.Reprod Sci，2014，21（3）：305-318.DOI：10.1177/1933719113497267.

［20］Nasu K，Kawano Y，Kai K，et al.Aberrant histone modification in endometriosis［J］.Front Biosci （Landmark Ed），2014，19：1202-1214.DOI：10.2741/4276.

［21］Xia XM，Zhao Z，Ma JZ，et al.Aberrant histone acetylation and methylation levels in woman with endometriosis［J］.Arch Gynecol Obstet，2013，287（3）：487-494.DOI：10.1007/s00404-012-2591-0.

［22］Samadieh Y，Favaedi R，Ramezanali F，et al.Epigenetic dynamics of HOXA10 gene in infertile women with endometriosis［J］.Reprod Sci，2019，26（1）：88-96.DOI：10.1177/1933719118766255.

［23］Zhang Q，Dong P，Liu X，et al.Enhancer ofzeste homolog 2 （EZH2） induces epithelial-mesenchymal transition in endometriosis［J］.Sci Rep，2017，7（1）：6804.DOI：10.1038/s41598-017-06920-7.

［24］Ghafouri-Fard S，Shoorei H，Taheri M.Role of non-coding RNAs in the pathogenesis of endometriosis［J］.Front Oncol，2020，10：1370.DOI：10.3389/fonc.2020.01370.

［25］Treiber T，Treiber N，Meister G.Regulation of microRNA biogenesis and its crosstalk with other cellular pathways［J］.Nat Rev Mol Cell Biol，2019，20（1）：5-20.DOI：10.1038/s41580-018-0059-1.

［26］Zhao L，Gu C，Ye M，et al.Integration analysis of micro-RNA and mRNA paired expression profiling identifies deregulated microRNA-transcription factor-gene regulatory networks in ovarian endometriosis［J］.Reprod Biol Endocrinol，2018，16（1）：4.DOI：10.1186/s12958-017-0319-5.

［27］Yu H，Zhong Q，Xia Y，et al.MicroRNA-2861 targets STAT3 and MMP2 to regulate the proliferation and apoptosis of ectopic endometrial cells in endometriosis［J］.Pharmazie，2019，74（4）：243-249.DOI：10.1691/ph.2019.8881.

［28］Zhang D，Wang L，Guo HL，et al.MicroRNA-202 inhibits endometrial stromal cell migration and invasion by suppressing the K-Ras/Raf1/MEK/ERK signaling pathway［J］.Int J Mol Med，2020，46（6）：2078-2088.DOI：10.3892/ijmm.2020.4749.

［29］Li M，Peng J，Shi Y，et al.miR-92a promotes progesterone resistance in endometriosis through PTEN/AKT pathway［J］.Life Sci，2020，242：117190.DOI：10.1016/j.lfs.2019.117190.

［30］Shen L，Yang S，Huang W，et al.MicroRNA23a and microRNA23b deregulation derepresses SF-1 and upregulates estrogen signaling in ovarian endometriosis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（4）：1575-1582.DOI：10.1210/jc.2012-3010.

［31］Chi Y，Wang D，Wang J，et al.Long non-coding RNA in the pathogenesis of cancers［J］.Cells，2019，8（9）：1015.DOI：10.3390/cells8091015.

［32］Sun PR，Jia SZ，Lin H，et al.Genome-wide profiling of long noncoding ribonucleic acid expression patterns in ovarian endometriosis by microarray［J］.Fertil Steril，2014，101（4）：1038-1046.e7.DOI：10.1016/j.fertnstert.2013.12.035.

［33］Liu Y，Ma J，Cui D，et al.LncRNA MEG3-210 regulates endometrial stromal cells migration，invasion and apoptosis through p38 MAPK and PKA/SERCA2 signalling via interaction with Galectin-1 in endometriosis［J］.Mol Cell Endocrinol，2020，513：110870.DOI：10.1016/j.mce.2020.110870.

［34］Lin D，Huang Q，Wu R，et al.Long non-coding RNA AFAP1-AS1 promoting epithelial-mesenchymal transition of endometriosis is correlated with transcription factor ZEB1［J］.Am J Reprod Immunol，2019，81（1）：e13074.DOI：10.1111/aji.13074.

［35］Moustafa S，Burn M，Mamillapalli R，et al.Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs［J］.Am J Obstet Gynecol，2020，223（4）：557.e1-557.e11.DOI：10.1016/j.ajog.2020.02.050.

［36］Wang WT，Sun YM，Huang W，et al.Genome-wide long non-coding RNA analysis identified circulating LncRNAs as novel non-invasive diagnostic biomarkers for gynecological disease［J］.Sci Rep，2016，6：23343.DOI：10.1038/srep23343.

［37］Anand SK，Sharma A，Singh N，et al.Entrenching role of cell cycle checkpoints and autophagy for maintenance of genomic integrity［J］.DNA Repair （Amst），2020，86：102748.DOI：10.1016/j.dnarep.2019.102748.

［38］Hirakawa T，Nasu K，Aoyagi Y，et al.ATM expression is attenuated by promoter hypermethylation in human ovarian endometriotic stromal cells［J］.Mol Hum Reprod，2019，25（6）：295-304.DOI：10.1093/molehr/gaz016.

［39］Qiu X，Xiao X，Li N，et al.Histone deacetylases inhibitors （HDACis） as novel therapeutic application in various clinical diseases ［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2017，72：60-72.DOI：10.1016/j.pnpbp.2016.09.002.

（收稿日期：2021-11-29）