尿崩症患者血尿酸水平及影响因素分析

王诗涵 朱惠娟 段炼 平凡 王曦 池玥 袁涛

摘要：目的 探討尿崩症（DI）患者的血尿酸水平，总结中枢性尿崩症（CDI）合并高尿酸血症（HUA）患者的临床特征，并分析影响血尿酸水平的相关因素。方法 回顾性分析2018年至2021年北京协和医院诊治的DI患者的临床资料。根据年龄将患者分为儿童及青少年组（≤18岁）和成人组（>18岁），分别比较两组患者合并与非合并HUA的人口学信息和生化指标的差异。采用Spearman相关性分析、多元线性回归模型分析血尿酸水平与其他因素的相关性。结果 420例DI患者中，CDI 411例（97.9%），其中合并HUA 189例（46.0%），出现渴感消失13例（6.9%）。儿童及青少年组HUA患病率较成人组增加（χ2=4.193，P=0.041）；口渴中枢受累患者血尿酸水平较非口渴中枢受累患者明显升高（U=2.593，P=0.010）。多元线性回归模型结果显示，血清肌酐（β=0.472，95%CI=2.451～4.381，P＜0.001）、体重指数（β=0.387，95%CI=6.18～12.874，P＜0.001）是儿童及青少年血尿酸水平升高的独立危险因素；血清肌酐（β=0.361，95%CI=1.016～1.785，P＜0.001）、体重指数（β=0.208，95%CI=2.321～6.702，P＜0.001）、甘油三酯（β=0.268，95%CI=12.936～28.840，P＜0.001）、总胆固醇（β=0.129，95%CI=2.708～22.250，P=0.013）是成人血尿酸水平升高的独立危险因素。结论 CDI患者易出现HUA，且儿童及青少年HUA患病率高于成人，体重指数、血清肌酐、总胆固醇、甘油三酯以及出现渴感消失是CDI患者血尿酸水平升高的相关因素。

关键词：尿崩症；中枢性尿崩症；成人；儿童及青少年；高尿酸血症

中图分类号： R584.3；R589.7  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0044-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15039

Serum Uric Acid Level and Its Influencing Factors in Patients with Diabetes Insipidus

WANG Shihan，ZHU Huijuan，DUAN Lian，PING Fan，WANG Xi，CHI Yue，YUAN Tao

Key Laboratory of Endocrinology of National Health Commission，Department of Endocrinology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

Corresponding author：YUAN Tao Tel：010-69155073，E-mail：t75y@sina.com

ABSTRACT：Objective To investigate the level of serum uric acid in patients with diabetes insipidus （DI），summarize the clinical characteristics of central diabetes insipidus （CDI） patients with hyperuricemia （HUA），and analyze the factors affecting the level of serum uric acid in the patients with CDI.Methods The clinical data of DI patients admitted to Peking Union Medical College Hospital from 2018 to 2021 were retrospectively analyzed.The patients were assigned into a child and adolescent group （≤ 18 years old） and an adult group （>18 years old） according to their ages.The demographic and biochemical data between two groups of patients with and without HUA were compared.Spearman correlation analysis and multiple linear regression analysis were performed to analyze the correlations between serum uric acid level and other factors.Results Among the 420 DI patients，411 patients had CDI （97.9%），including 189 patients with HUA （46.0%）.Thirteen （6.9%） out of the 189 CDI patients with HUA presented the disappearance of thirst.The prevalence of HUA in children and adolescents was higher than that in adults （χ2=4.193，P=0.041）.The level of serum uric acid in the CDI patients with HUA and disappearance of thirst was higher than those without disappearance of thirst （U=2.593，P=0.010）.The multiple linear regression predicted serum creatinine （β=0.472，95%CI=2.451-4.381，P<0.001） and body mass index （β=0.387，95%CI=6.18-12.874，P<0.001） as the independent risk factors of serum uric acid level increment in children and adolescents，while serum creatinine （β=0.361，95%CI=1.016-1.785，P<0.001），body mass index （β=0.208，95%CI=2.321-6.702，P<0.001），triglyceride （β=0.268，95%CI=12.936-28.840，P<0.001），and total cholesterol （β=0.129，95%CI=2.708-22.250，P=0.013） were the independent risk factors in adults.Conclusions The patients with CDI were more likely to have HUA，and the prevalence of HUA in children and adolescents was higher than that in adults.Body mass index，serum creatinine，triglyceride，total cholesterol，and disappearance of thirst were the risk factors for the increased level of serum uric acid in CDI patients.

Key words：diabetes insipidus；central diabetes insipidus；adult；children and adolescent；hyperuricemia

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：44-49

尿崩症（diabetes insipidus，DI）是一种罕见疾病。DI的典型特征是多饮-多尿综合征［1-3］，表现为大量饮水（一般＞3 L/d）、大量低比重尿。DI分为中枢性尿崩症（central diabetes insipidus，CDI）和肾性尿崩症（nephrogenic diabetes insipidus，NDI）。有研究提出成人CDI患者血尿酸水平升高［4-5］，当血尿酸水平高于300 μmol/L时有助于区分CDI和原发性烦渴症。然而，既往研究由于样本量偏小且发表时间距今较为久远，因此需要更大量的临床样本进一步验证。本研究回顾性分析420例DI患者的临床资料，探讨DI患者的血尿酸水平，总结DI合并高尿酸血症（hyperuricemia，HUA）患者的临床特征，并分析影响CDI患者血尿酸水平的相关因素，以期提高临床医师对此病的重视，使DI合并HUA患者得到更加综合全面的治疗。

对象和方法

对象及分组 2018年1月至2021年12月北京协和医院收治的DI患者。纳入标准：内分泌科确诊为DI；对疑为DI患者做禁水加压素试验，确诊者纳入本组研究。排除标准：无法明确诊断DI；DI未充分控制，或伴有循环血量不足；糖尿病、高钙血症以及低钾血症引起的多饮多尿；严重肝肾功能不全或合并恶性肿瘤等严重疾病；妊娠或哺乳期女性；临床资料不完整。考虑到年龄所引起的相关人体测量和生化指标的差异，将患者分为儿童及青少年组（≤18岁）和成人组（>18岁）。本研究经中国医学科学院北京协和医院伦理委员会批准（伦理审批编号：JS-2574），所有患者均签署知情同意书。

方法 收集相关临床资料，包括人口学信息、实验室检查指标（血尿酸、肝肾功能指标、电解质等）。成人组HUA定义為血尿酸大于420 μmol/L［6］，儿童及青少年组HUA定义为血尿酸1～12月龄大于500 μmol/L、l～10岁大于320 μmol/L、11～15岁男性大于470 μmol/L和女性大于350 μmol/L、15岁以上采用成人标准［7］。参照2015年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟更新的痛风分类标准，有发作性肿胀、疼痛或者压痛的外周关节液或者痛风石中存在单钠尿酸盐晶体可直接诊断为痛风；若无单钠尿酸盐晶体证据，参照评分标准，评分≥8分诊断为痛风［8］。

统计学处理 采用SPSS 26.0统计软件，符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用Pearson χ2检验、连续性校正χ2检验或Fisher精确检验。应用Spearman相关性分析、多元线性回归模型分析血尿酸水平与其他因素的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

结  果

一般情况 共420例DI患者，中位血尿酸水平为397（330～482）μmol/L。CDI患者411例（97.9%），其中，儿童及青少年组125例（30.4%），中位血尿酸水平为401（326～495）μmol/L；成人组286例（69.6%），中位血尿酸水平为394（331～481）μmol/L。儿童及青少年组患者HUA患病率（χ2=4.193，P=0.041）、男性比例（χ2=4.076，P=0.043）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）（U=2.199，P=0.028）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）（U=11.650，P＜0.001）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）（U=3.944，P＜0.001）较成人组增高，年龄（U=-16.138，P＜0.001）、身高（U=-8.932，P＜0.001）、体重（U=-10.362，P＜0.001）、体重指数（body mass index，BMI）（U=-8.602，P＜0.001）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）（U=-6.018，P＜0.001）、舒张压（diastolic blood pressure，DBP）（t=-8.992，P＜0.001）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）（U=-5.066，P＜0.001）、总胆固醇（total cholesterol，TC）（U=-2.177，P=0.029）、甘油三酯（triglyceride，TG）（U=-4.899，P＜0.001）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）（U=-2.659，P＝0.008）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）（U=-4.450，P＜0.001）、谷氨酰转肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase，GGT）（U=-7.195，P＜0.001）、血清肌酐（serum creatinine，sCr）（U=-7.560，P＜0.001）、血钠（U=-2.577，P＝0.010）、血浆渗透压（U=-2.368，P＝0.018）、合并高血压比例（χ2=6.416，P=0.011）、合并1种以上代谢异常（χ2=21.466，P＜0.001）较成人组降低；而病程、血尿酸、尿渗透压、痛风患病率、降尿酸药物治疗率、合并糖代谢异常、合并脂代谢异常等方面两组间差异无统计学意义（P均＞0.05）。NDI患者9例（2.1%），其中，儿童及青少年组3例（33.3%），中位血尿酸水平为615（320～670）μmol/L；成人组6例（66.7%），中位血尿酸水平为397（275～554）μmol/L。按照年龄、性别、身高、体重等进行匹配，儿童及青少年组和成人组中NDI和CDI患者血尿酸差异无统计学意义（t=0.088，P=0.943；t=0.388，P=0.706）。

CDI合并HUA的临床特征 CDI合并HUA患者189例（46.0%），其中，儿童及青少年组67例（35.4%），成人组122例（64.6%）。儿童及青少年组中，CDI合并HUA组患者病程（U=2.180，P=0.029）、体重（U=2.976，P=0.003）、TG（U=1.964，P=0.049）、LDL-c（U=1.986，P=0.047）、ALT（U=2.793，P=0.005）、AST（U=2.442，P=0.015）、GGT（U=3.020，P=0.003）、sCr（U=2.357，P=0.018）较未合并HUA组增高，HDL-c较未合并HUA组降低（U=-2.226，P=0.026）（表1）。成人组中，CDI合并HUA组患者男性比例（χ2=9.663，P=0.002）、身高（t=3.427，P=0.001）、体重（U=6.035，P＜0.001）、TC（t=3.536，P＜0.001）、TG（U=5.670，P＜0.001）、LDL-c（U=2.439，P=0.015）、ALT（U=2.529，P=0.011）、GGT（U=4.608，P＜0.001）、sCr（U=6.225，P＜0.001）较未合并HUA组增高，年龄（U=-3.490，P＜0.001）、HDL-c（U=-2.119，P=0.034）较未合并HUA组降低（表2）。

口渴中枢受累CDI合并HUA的临床特征 189例CDI合并HUA患者中，出现渴感消失13例（6.9%）。口渴中枢受累患者血尿酸（U=2.593，P=0.010）、血钠（U=4.739，P＜0.001）、血浆渗透压（U=4.755，P＜0.001）、FBG（U=2.822，P=0.005）、sCr（U=2.995，P=0.003）较非口渴中枢受累患者明显升高，而痛风患病率、尿渗透压等差异无统计学意义（P均＞0.05）。儿童及青少年组口渴中枢受累CDI合并HUA患者与非口渴中枢受累患者各项临床指标比较差异无统计学意义（P均＞0.05）。成人组口渴中枢受累CDI合并HUA患者血钠（U=3.843，P＜0.001）、血浆渗透压（U=4.135，P＜0.001）、FBG（U=2.966，P=0.003）较非口渴中枢受累患者明显增高。

相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，儿童及青少年组CDI患者血尿酸水平与年龄（ρ=0.397，P＜0.001）、BMI（ρ=0.595，P＜0.001）、SBP（ρ=0.275，P＝0.002）、DBP（ρ=0.292，P=0.001）、FBG（ρ=0.267，P=0.003）、TG（ρ=0.356，P＜0.001）、ALT（ρ=0.398，P＜0.001）、GGT（ρ=0.491，P＜0.001）、sCr（ρ=0.493，P＜0.001）、血钠（ρ=0.255，P=0.001）、血浆渗透压（ρ=0.284，P＜0.001）呈正相关，与HDL-c（ρ=-0.381，P＜0.001）呈负相关（表3）；成人组CDI患者血尿酸水平与BMI（ρ=0.318，P＜0.001）、FBG（ρ=0.139，P=0.018）、TC（ρ=0.213，P=0.001）、TG（ρ=0.448，P＜0.001）、LDL-c（ρ=0.164，P=0.010）、ALT（ρ=0.158，P=0.007）、GGT（ρ=0.362，P＜0.001）、ALP（ρ=0.142，P=0.017）、sCr（ρ=0.441，P＜0.001）呈正相关，与年龄（ρ=-0.281，P＜0.001）、HDL-c（ρ=-0.169，P=0.008）呈负相关（表3）。多元线性回归模型结果显示，sCr（β=0.472，95%CI=2.451～4.381，P＜0.001）、BMI（β=0.387，95%CI=6.18～12.874，P＜0.001）是儿童及青少年血尿酸水平升高的独立危险因素；sCr（β=0.361，95%CI=1.016～1.785，P＜0.001）、TG（β=0.268，95%CI=12.936～28.840，P＜0.001）、BMI（β=0.208，95%CI=2.321～6.702，P＜0.001）、TC（β=0.129，95%CI=2.708～22.250，P=0.013）是成人血尿酸水平升高的獨立危险因素。

讨  论

HUA是长期嘌呤代谢紊乱导致的一组异质性、代谢性疾病。Meta分析统计了中国近20年HUA及痛风的流行病学资料，结果显示普通人群中HUA的患病率是13.3%～17.4%，痛风的患病率是1.1%［9-11］。CDI的发病机制是由于各种病因导致下丘脑和垂体产生和/或分泌精氨酸加压素（arginine-vasopressin，AVP）不足。本研究结果发现CDI患者中HUA患病率（46.0%）明显高于普通人群，其可能的机制包括：（1）CDI患者尿量增多引起循环血容量减少，导致肾脏尿酸清除率降低；（2）AVP缺乏无法刺激V1受体，导致低尿酸清除率。Taniguchi等［12］研究发现使用利特加压素（选择性作用V1受体）治疗的大鼠与对照组（安慰剂）相比，尿酸排泄指数明显上升，血尿酸水平明显下降，刺激V1受体可以诱导葡萄糖转运蛋白9等尿酸盐再吸收转运蛋白的下调，以及三磷酸腺苷结合盒亚家族2蛋白等尿酸盐分泌转运蛋白的上调，进而导致肾尿酸清除率的增加。

然而，虽然CDI患者HUA患病率明显高于普通人群，但痛风和/或泌尿系结石患病率与普通人群相当。痛风与单钠尿酸盐沉积相关，血尿酸单钠晶体的饱和点约为408 μmol/L［13］。本研究中CDI合并痛风和泌尿系结石患者5例（1.2%），中位年龄48岁（15～54岁），均为男性，平均血尿酸水平为（654.0±234.5）μmol/L，显著高于95%CDI患者的血尿酸值。成人CDI患者血尿酸中位水平为394 μmol/L，未超过尿酸在血清中的饱和点，由此推断只有血尿酸水平长期显著升高的CDI患者才可能发生痛风或泌尿系结石，具体机制尚需进一步研究。

本研究同时发现儿童及青少年组CDI患者HUA患病率较成人组增加，其可能与儿童及青少年CDI患者垂体前叶功能减退比例更高有关。垂体前叶功能减退会导致生长激素、甲状腺激素等的缺乏，更易出现代谢综合征，进一步引起血尿酸水平的升高。许多研究均提示代谢综合征和血尿酸水平存在显著关联［14-17］。本研究结果也显示CDI患者血尿酸水平与BMI呈正相关，且成人组TC、TG是血尿酸水平增高的独立危险因素。

此外，渴感消失是CDI患者血尿酸水平增高的影响因素。正常情况下，当血浆渗透压>290 mOsm/（kg·H2O），可触发口渴感，然而下丘脑综合征患者因为调节渴感的渗透压感受器受累，无法在血浆渗透压升高时产生口渴反射，AVP分泌和渴感的联合缺陷可导致危及生命的高钠血症和高渗透压状态。本研究中，13例口渴中枢受累的CDI合并HUA患者的血尿酸水平较非口渴中枢受累患者明显升高，这提示HUA在渴感消失的CDI患者中更易发生，其可能的原因是这些患者在血浆渗透压明显升高时无法及时补充液体，故循环血液浓缩更为明显，导致肾脏尿酸清除率进一步下降。Zhang等［18］报道1例渴感消失的CDI合并HUA的青少年患者，因没有及时降尿酸治疗而出现肾功能不全、痛风石、关节畸形等并发症，严重影响生活质量及预期寿命。目前，临床医师对于CDI合并HUA诊断并未给予充分重视。本研究中189例符合HUA诊断标准的CDI患者临床明确诊断的仅有56例（29.1%），大部分患者未得到及时的干预。CDI患者尿酸水平变化的长期临床结局，需要大样本量患者的长期随访研究进一步明确。

本研究也尝试分析NDI患者的血尿酸水平，发现与CDI患者相比差异无统计学意义，这或许提示NDI患者总体血尿酸水平高于普通人群，但由于本研究纳入的NDI病例数量偏少，很难充分反映这种疾病的特征，未来需要更大样本量的研究进一步探索。

综上，本研究结果表明，CDI患者易出现HUA，且儿童及青少年HUA患病率高于成人，BMI、sCr、TG、TC以及出现渴感消失是CDI患者血尿酸水平升高的相关因素。临床医师对于DI合并HUA的诊断率和治疗率均较低，需提高重视程度以改善患者预后。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-04-11）