细胞外信号调节激酶1/2信号通路调控细胞侵袭性的研究进展

葛新滢 邵露露 高雪林 何荣霞

摘要：细胞外信号调节激酶（ERK）1/2是一种蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶，参与Ras-Raf有丝分裂原激活蛋白激酶-ERK的信号转导级联，通过影响基因的转录和表达，参与细胞的生长、增殖甚至侵袭作用。肺癌、肝癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜异位症及子痫前期等多种疾病的发生，以及其疾病的转移和病情的进展，均与ERK1/2信号通路调控细胞侵袭性密切相关。因此通过探索ERK1/2信号通路侵袭性在相关疾病发病过程中可能发挥的重要作用，从而寻找更加有效的治疗方案。本文根据近些年国内外的最新研究，介绍ERK1/2信号通路侵袭性这一特性在各个疾病中所发挥的相关调控作用，以期为相关疾病的临床治疗研究提供新启示。

关键词：细胞外信号调节激酶1/2；侵袭性；肿瘤；子痫前期

中图分类号： R73-37；R714.2  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0155-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.14640

Extracellular Signal-regulated Kinase 1/2 Signaling Regulates Cell Invasion：a Review

GE Xinying，SHAO Lulu，GAO Xuelin，HE Rongxia

Obstetrics Department of Lanzhou University Second Hospital，The Second Clinical Medical College of Lanzhou University，Lanzhou 730030，China

Corresponding author：HE Rongxia Tel：13919467011，E-mail：ery_herx@lzu.edu.cn

ABSTRACT：Extracellular signal-regulated kinase 1/2 （ERK1/2） is a serine/threoninekinase involved in the signal transduction cascade of Ras-Raf-mitogen-activated protein kinase （MEK）-ERK.It participates in the cell growth，proliferation and even invasion by regulating gene transcription and expression.The occurrence of a variety of diseases such as lung cancer，liver cancer，ovarian cancer，cervical cancer，endometriosis，and preeclampsia，as well the metastasis and disease progression，is closely associated with the regulation of cell invasion by ERK1/2 signaling pathway.Therefore，exploring the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and its role in pathogenesis of diseases may help to develop more effective treatment schemes.This article introduces recent progress in the regulation of ERK1/2 signaling on cell invasion and the role of such regulation in diseases，with a view to give new insights into the clinical treatment of ERK 1/2-related diseases.

Key words：extracellular signal-regulated kinase 1/2；invasion；cancer；preeclampsia

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：155-160

細胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK） 是一种以脯氨酸为导向的丝氨酸和苏氨酸激酶，广泛存在于哺乳动物细胞内。ERK于1991年被首次发现，此后人们通过不断深入研究，发现这种激酶在生物体内发挥重要作用［1］。ERK1/2是第1个被发现的细胞信号转导通路，作为一种细胞外信息调节蛋白激酶，是许多胞外促细胞增殖信号转导系统通路的核心环节。研究发现ERK1/2激活后，在胞质中激活一系列蛋白激酶，或使细胞成分发生磷酸化，进入细胞核；或使转录激活因子磷酸化，从而调控基因的表达，参与细胞的生长、增殖、分化、侵袭以及凋亡等多种生理功能［2-3］。一旦ERK1/2发生异常激活，可导致ERK1/2 -MAPK各个级联不同成分的负反馈回路发生异常，破坏细胞的正常调节机制，促进细胞的异常增殖和恶性转化，继而引起与基因表达异常有关的疾病发生［4］。目前研究发现ERK1/2信号通路的侵袭性与多种疾病的发生密切相关。

ERK1/2诱导肿瘤疾病的发生和转移

ERK1/2与肺癌 目前肺癌居于恶性肿瘤死亡原因首位，ERK1/2信号通路在其发生发展过程中起到不可或缺的调节作用。研究发现通过调节成纤维细胞生长因子受体1（fibroblast growth factor receptors，FGFR1）-ERK1/2-性别决定区Y框蛋白2（sex determining region Y-box 2，SOX2）轴促进细胞增殖、上皮-间充质转化和转移来激活FGFR1，导致FGFR1扩增，促使肺癌的发生［5］。对于占肺癌总数80%［6］，临床中最常见的肺癌类型——非小细胞肺癌的相关研究表明，作为sirtuins蛋白家族成员（一类依赖NAD+的脱乙酰酶家族）的sirtuin6（SIRT6）过表达增加了ERK1/2磷酸化，进一步激活基质金属蛋白酶（matrix metalloprotein，MMP）9，促进肿瘤细胞的侵袭性增强，导致疾病发生转移［7］。另外，相关研究发现1-磷酸神经鞘氨醇受体1 （sphingosine 1-phosphate receptor 1，S1PR1）广泛表达于多种细胞表面，参与血管生成、免疫细胞迁移及干细胞存活等多种生物学过程，通过上调S1PR1，激活ERK1/2信号通路，能够使非小细胞肺癌组织中载脂蛋白M表达显著上调，最终促使进非小细胞肺癌细胞体外侵袭，导致肿瘤生长［8］。据报道，黄芪甲苷Ⅳ（astragalosideⅣ，AS-Ⅳ）通过调节PKC-αERK1/2-NF-κB途径减弱A549细胞的迁移和侵袭，显著抑制肺癌肿瘤细胞生长［9］。因此，通过调控ERK1/2信号通路，可抑制肺癌细胞侵袭性的发生，起到一定的治疗和改善预后的作用。

ERK1/2与消化系统肿瘤 相关研究证实，ERK1/2信号通路的激活与消化系统肿瘤的生长、侵袭等密切相关。胃癌组织中miR-203、趋化因子配体18、组织型转谷氨酰胺酶2的过表达，均可通过激活ERK1/2信号通路促进胃癌细胞的侵袭［10-12］。关于肝癌细胞侵袭性的相关研究发现，ERK信号通路起着与胃癌中相似作用［13-15］。其中Sun等［16］发现，抑制ERK通路可通过肌动蛋白细胞骨架重塑来增加细胞硬度，进而抑制肝癌干细胞的侵袭。人们普遍认为，在癌症的发展过程中，细胞内Ca2+信号通路调节各种生物学事件，包括细胞增殖、侵袭、激活和分化［17］。对结肠癌的研究发现，钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ可通过作用于ERK1/2信号通路，介导结肠癌的生长和迁移。整合素1是肝再生磷酸酶-3 （phosphatase of regenerating liver-3，PRL-3）诱导细胞运动和体外侵袭所必需的，PRL-3在结肠癌细胞运动、侵袭和转移中的作用受整合素β1-ERK1/2-MMP2信号通路的控制［18］。而对于胰腺癌的相关研究也提出，胞外核苷酸激活P2X7受体（purinergic receptor，P2X7R）可通过 ERK1/2促进人胰腺癌细胞的增殖和生长［19］，应激已被认为是与β2肾上腺素受体相关的胰腺癌发生发展的危险因素，并且醛酮还原酶1成员B1是β2肾上腺素受体的潜在协同因子，通过上调醛酮还原酶1成员B1和p-ERK1/2的表达，促进肿瘤细胞侵袭［20］。另有研究证实胰腺癌的特点是神经改变和神经特异性因子的异常表达，而信号素3c除了能够参与神经系统发育外，还能够通过激活ERK1/2信号通路影响胰腺癌细胞株的增殖、迁移、侵袭和上皮间充质转化［21］。BVD-523是第1个进入临床阶段的小分子ERK1/2激酶抑制剂，该化合物在结直肠癌、胰腺癌的治疗中，以可逆的ATP竞争方式证明了对ERK1/2激酶的有效性和选择性抑制［22］。

ERK1/2与宫颈癌 宫颈癌80%的病例发生在发展中国家，全球每年新发宫颈癌病例约53万例，死亡病例约27.5万例，已成为影响女性健康的重要问题［23］。血管内皮生长因子-C可直接作用于宫颈癌细胞膜表面受体血管内皮生长因子受体-4，激活ERK1/2通路进而上调Slug蛋白表达，促进宫颈癌侵袭能力及其恶性进展［24］。Wu等［25］发现前胡甲素是通过下调ERK1/2信号通路和MMP2的表达，在宫颈癌中发挥靶向抑制作用。因此通过抑制ERK1/2信号通路的激活，对宫颈癌的发生发展起到一定的抑制作用。

ERK1/2与卵巢癌 卵巢癌的死亡率居于妇科恶性肿瘤的首位。ERK1/2信号通路的激活参与卵巢癌的发生和转移。己糖激酶2受肿瘤微环境调控，能够通过FAK/ERK1/2信号通路介导MMP9/NANOG/性别决定区Y框蛋白9 （sex determining region Y-box 9，SOX9）的表达，进而调控乳酸生成，导致卵巢癌细胞的迁移侵袭［26］。Lim 等［27］发现亲脂蛋白3（plakophilins，PKP3）在卵巢癌细胞中高表达，并且PKP3可通过对丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）-c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）-ERK1/2-雷帕霉素靶蛋白（target of rapamycin，mTOR）信号通路的作用，成为卵巢肿瘤生长途径的主要参与者。MiR-126-3p的低表达促进卵巢癌细胞的增殖和侵袭，并促进ERK1/2的磷酸化，使得卵巢癌组织中miR-126-3p的表达水平明显低于癌旁正常组织［28］。Wilms肿瘤蛋白1（Wilms tumor 1，WT1）通过ERK1/2信号负性调节E-钙黏蛋白的表达来增强上皮-间充质转化，从而在卵巢癌中发挥促肿瘤作用［29］。β-人绒毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-hCG）是众所周知的滋养细胞肿瘤和疾病的敏感生物标志物，Wu等［30］研究发现，β-hCG可通过激活ERK/MMP2信号通路发挥其生物学作用，并且用p-ERK1/2抑制剂SCH772984抑制该通路可显著削弱β-hCG诱导的促肿瘤作用。应用P2X7R拮抗剂（AZ10606120）通过降低P-ERK和P-AKT的表达水平，导致卵巢癌中P2X7R的表达水平降低，从而抑制卵巢癌细胞的增殖和迁移、侵袭等［19］。ERK1/2信号通路拮抗剂的应用，为卵巢癌的治疗开拓了新思路。

ERK1/2參与子宫内膜异位症的发生和发展

子宫内膜异位症在形态学上呈良性表现，但具有类似恶性肿瘤侵袭、迁移、血管生成等生物学特性，这些生物学特性被认为是形成子宫内膜异位病变并触发其症状的炎症过程。这种慢性炎症可通过MAPK通路发挥作用［31］，目前研究显示子宫内膜异位症中 ERK1/2的表达是上调的，提示MAPK通路在子宫内膜异位症中存在过度活化。研究结果表明子宫内膜异位症中过表达孕激素和脂联素分子受体3（progestin and adipoQ receptor 3，PAQR3）可抑制Ras/Raf/MEK/ERK 信号通路，下调 ERK1/2 蛋白表达并且抑制细胞侵袭性变化［32］。Wu等［33］在实验小鼠模型中发现三结构域蛋白65 （tripartite motif-containing protein 65，TRIM65） 通过激活 ERK1/2/C-myc信号通路促进子宫内膜异位症细胞的侵袭。综上此通路可能成为治疗子宫内膜异位症的潜在靶点，为临床诊治提供了更多的解决思路。

ERK1/2导致自然流产

自然流产是妊娠20周之前没有外部干预就流产的妊娠，包括先兆流产、难免流产、不全流产、完全流产、复发性流产等，最常见原因是胚胎或胎儿染色体异常。目前越来越多的学者从ERK1/2信号通路去探索自然流产的发生机制。刘小菁［34］发现富含半胱氨酸酸性分泌蛋白类似物1（secreted protein acidic and rich in cysteine like 1，SPARCL1）可能通过下调ERK1/2通路的磷酸化活性，影响了滋养细胞的侵袭的功能，妨碍了子宫螺旋动脉重铸与胎盘床的发育，从而导致自然流产的发生。此外，复发性流产的发生与Zeste基因增强子（enhancer of zeste homolog 2，EZH2）的表达下降导致滋养细胞的侵袭功能受损有关；孕激素可激活ERK1/2信号通路，促进EZH2分子的表达。因此临床上孕激素广泛用于预防和治疗自然流产［35］。自然流产对于母亲及一个家庭来说，造成的影响巨大，通过激活ERK1/2信号通路，增加滋养细胞的侵袭，对自然流产的发生起到一定的预防及治疗作用。

ERK1/2與子痫前期的关系

子痫前期是妊娠20周后出现以高血压、尿蛋白为主要临床表现的妊娠期特有疾病。发病率3.2％～12％，是目前导致母儿发病率及死亡率增高的主要因素［36］，子痫前期的发生是多因素、多机制及多通路共同导致的疾病，其中滋养层细胞的侵袭和螺旋动脉转化失败被认为是导致子痫前期发病的最重要原因之一［37］。相关研究发现ERK在胎盘屏障、中胚层的形成以及人类绒毛滋养细胞分化和胎盘滋养细胞侵袭中发挥重要的作用，并且与子痫前期的发生密切相关［37-38］。 Ding等［39］发现参与黏附和基质重塑的蛋白多糖-基质重塑相关蛋白5（matrix-remodelling associated 5，MXRA5），通过p38MAPK和ERK1/2信号转导调控N-钙黏蛋白、E-钙黏蛋白、MMP2和MMP9的表达，并且MXRA5在子痫前期细胞滋养层细胞中表达下调，可通过MAPK途径调节滋养层细胞的侵袭。

miRNA-200家族不仅参与肿瘤的发生和转移，而且在人胎盘和孕期母体循环中高表达，并调控滋养细胞，导致异常妊娠的发生，如胚胎异常着床、宫内胎儿生长受限、早产和子痫前期［40-41］。Wang等［37］研究发现 miR-141-5p可通过上调激活转录因子2（activating transcription factor 2，ATF2）促进双特异性磷酸酶1（dual specificity phosphatase 1，DUSP1）的生成，下调p-MAPK1和ERK1/2表达，导致子痫前期的发生。此外其他miRNA也参与子痫前期的发生，miR-518b可以通过Ras相关蛋白1b（Ras-related protein 1b，Rap1b）-Ras-MAPK 途径促进滋养细胞的增殖，而子痫前期患者胎盘中 miR-518b 的异常上调可能是滋养细胞过度增殖的原因［42］。

小  结

ERK1/2作为许多胞外信号转导系统通路的核心环节，在恶性肿瘤及妇产科相关疾病的发生和病情的进展中起到一定的调控作用。近年来，ERK1/2已被确定为治疗肿瘤相关疾病的潜在靶点。ERK1/2抑制剂已进入癌症治疗的临床试验，其衍生物不断被报道具有显著的抗癌效果［43］。维生素E及其衍生物的抗癌作用与MAPK级联反应密切相关。研究表明，在肿瘤细胞中，α-T/γ-T/γ-T3/δ-T3/VES/α-TEA调控ERK1/2，抑制肿瘤细胞生长和转移，诱导细胞分化、凋亡和细胞周期阻滞［44］。ERK1/2信号通路在肿瘤相关疾病的研究已逐渐成熟，并且孕妇作为特殊群体，母儿的健康问题对家庭和社会来说影响巨大。目前对于ERK1/2信号通路与病理妊娠之间的联系，有望成为研究的重点内容。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-10-29）