甲状腺功能亢进与男性勃起功能障碍风险的研究进展

赵善坤 申茂磊 刘世雄 李欣

摘要：研究发现甲状腺功能亢进（简称甲亢）可损害男性勃起功能。本文将对甲亢与勃起功能障碍（ED）之间的关系进行系统综述。经数据库搜索后，多个研究报道了甲亢可增加男性患者罹患ED的风险。ED在甲亢人群中患病率为3.05%～85%，而一般人群ED的患病率为2.16%～33.8%。也有研究指出，甲亢患者经治疗并且甲状腺功能恢复正常后，其勃起功能得到改善［治疗前后国际勃起功能指数：22.1±6.9比25.2±5.1］。根据目前报道，甲亢增加ED风险的发病机制可能与下丘脑-垂体-性腺轴功能障碍、性激素水平紊乱、甲状腺受体表达异常、社会心理障碍（如抑郁、焦虑、易怒）等因素有关。然而目前缺乏大样本队列研究来佐证甲亢与ED发病的关系，因此未来需要更多研究来证实这一临床发现并进一步探讨其致病机制。本综述提示临床医生应该知晓甲亢对男性勃起功能产生的不利影响。在接诊伴有甲亢症状的ED患者时，临床医生除对其进行性激素检测外还应检查甲状腺激素水平。此外，当ED患者的常规检查没有陽性发现时，应对其甲状腺激素水平进行评估。

关键词：甲状腺功能亢进；勃起功能障碍；危险因素；作用机制

中图分类号： R581；R698  文献标志码： A  文章编号：1000-503X（2023）01-0143-06

DOI：10.3881/j.issn.1000.503X.14491

Research Advances on the Relationship between Overt Hyperthyroidism and Risk of Erectile Dysfunction

ZHAO Shankun，SHEN Maolei，LIU Shixiong，LI Xin

Department of Urology，Taizhou Central Hospital （Taizhou University Hospital），Taizhou，Zhejiang 318000，China

Corresponding author：LI Xin Tel：0576-88526126，E-mail：lix9006@tzzxyy.com

ABSTRACT：Studies have demonstrated the detrimental effects of overt hyperthyroidism on sexual functioning.Here，we comprehensively reviewed the studies that focused on the association between overt hyperthyroidism and erectile dysfunction （ED）.After the systematic searching for relevant studies，we find that overt hyperthyroidism is significantly associated with the high risk of ED.The prevalence of ED in patients with hyperthyroidism ranges from 3.05% to 85%，while that in general population is 2.16% to 33.8%.A study reported that the erectile functioning of the hyperthyroidism patients was improved （International Index of Erectile Function：22.1±6.9 vs. 25.2±5.1） after the achievement of euthyroidism.The underlying mechanism of the increase in the risk of ED by overt hyperthyroidism might be correlated to the dysfunction of hypothalamus-pituitary-thyroid axis，dysregulation of sex hormones，abnormal expression of thyroid hormone receptors，and psychiatric or psychological disturbances （e.g.，depression，anxiety，and irritability）.Since limited clinical trials have been conducted，additional well-designed cohorts with sizable samples are warranted to elucidate the evidence and mechanism of hyperthyroidism predisposing to ED.The present review indicates that overt hyperthyroidism and the risk of ED are associated，which reminds the clinicians should assess the thyroid stimulating hormone in hyperthyroidism patients presenting with ED，especially in those without positive conventional laboratory findings for causing ED.

Key words：overt hyperthyroidism；erectile dysfunction；risk factor；mechanism

Acta Acad Med Sin，2023，45（1）：143-148

甲狀腺功能亢进症（简称甲亢）是一种常见的临床综合征，其特征性表现为血清促甲状腺激素 （thyroid stimulating hormone，TSH） 水平的下降和游离甲状腺素/四碘甲状腺原氨酸 （free thyroxine，FT4） 和/或游离三碘甲状腺原氨酸 （free triiodothyronine，FT3） 水平的升高，而出现代谢亢进的状态［1］。甲亢分为临床甲亢及亚临床甲亢。在碘充足的地区，临床甲亢的患病率为0.2%～1.3%，其中女性患病率明显高于男性［（5～10）∶1］［2］。临床甲亢常见病因包括Graves 病、毒性多结节性甲状腺肿和自主性功能性甲状腺腺瘤。甲状腺激素（thyroid hormone，TH）对正常生长发育、神经元发育、能量代谢调节和生育至关重要。未经诊断或未经治疗的临床甲亢可能会产生严重的不良事件，如增加全因性死亡、甲状腺毒性周期性麻痹和骨质疏松症等风险［3］。

据报道，临床甲亢也与泌尿生殖系统的异常有关，如男性乳房发育症和女性生育能力丧失和月经失调等［4-5］。此外，在过去的20多年里，越来越多的证据表明甲亢患者易于罹患性功能障碍，包括勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）、早泄 （premature ejaculation，PE） 、性欲减退、性满意度下降等。Sawicka-Gutaj等［6］报告，约有57%的女性临床甲亢患者罹患有性功能障碍。Oppo等［7］发现，女性临床甲亢患者的6项性功能指数 （包括性欲低下、阴道湿润障碍、性唤起障碍、性高潮障碍、满意度障碍和性交疼痛）均显著低于TH正常的健康女性。而在男性方面，患有临床甲亢的成年男性较正常男性更容易发生ED和获得性PE。有证据表明，患有临床甲亢并出现ED的男性患者经相应治疗后，其勃起功能得到明显改善，提示临床甲亢引起的ED可能是一种可逆性疾病［8］。值得注意的是，尽管多个研究证实临床甲亢可对勃起功能产生显著性损害，但其潜在作用机制尚未阐明。研究发现男性勃起功能对TH水平的改变并无反应，对于发生勃起功能下降的甲亢患者被更多地认为是一种非特异性疾病的相关症状。近年来，由于研究人员在生殖器中发现了TH受体并且观察到甲状腺激素通过影响下丘脑-垂体-甲状腺轴而改变性类固醇激素的水平，使人们逐渐认识到TH与性腺异常之间的关联，包括影响男性勃起功能［9-10］。在本综述中，我们将通过系统搜索相关文献以列举目前关于临床甲亢与ED发生发展的流行病学证据。此外，本文将探讨临床甲亢引起ED的潜在病理生理机制。

检索策略及纳入研究的特征

检索2021年7月 1 日以前发表在 MEDLINE （PubMed）、EMBASE （OVID）、Cochrane 图书馆和PsychINFO数据库中索引的研究。在MEDLINE数据库中，用于检索的MeSH主题词为：（（（（（（（（“Erectile Dysfunction”［Mesh］） OR sexual function） OR sexual dysfunction） OR “Sexual Dysfunctions，Psychological”［Mesh］） OR “Sexual Dysfunction，Physiological”［Mesh］） OR Impotence））） AND （（（（（“Hyperthyroidism”［Mesh］） OR Hyperthyroid） OR Hyperthyroids） OR Primary Hyperthyroidism） OR Hyperthyroidism，Primary）。在万方、维普、CNKI等数据库高级检索的关键词为：“甲状腺功能亢进”“甲亢”“勃起功能障碍”“阳痿”“性功能障碍”。此外，我们通过手动检测相关研究的参考文献列表，以发现其他符合本综述主题的文章。本综述将临床应用研究以及基础实验一并纳入分析，其中临床研究设计类型不限于横断面研究、病例对照研究、队列研究及随机对照研究，基础研究不限于分子、细胞和动物水平的研究。

目前共有 10篇临床研究［8，11-19］（表1）以及1篇基础实验研究［20］报道了甲亢与ED的关系。纳入文献的发表年份在2005～2020年间；研究地区及人群主要分布在意大利、希腊、土耳其、中国及波兰；研究类型包括：横断面研究、病例对照研究、队列研究及动物实验研究；样本量大小为34～289 339人；纳入人群的平均年龄为（在提供均数和标准差的研究中）：42.41～60.00岁；甲亢的诊断方法主要是测量血清TSH及FT4及FT3的水平；ED的诊断方法包括：国际勃起功能指数（International Index of Erectile Function，IIEF）、IIEF-5、IIEF-15、EMAS-性功能调查表及男性性健康调查评分表等。ED在甲亢人群中患病率为3.05%～85%，而正常对照组ED的患病率为2.16%～33.8%。在提供对照组数据的6项临床研究中，结果显示甲亢男性患者的ED发病率显著高于无甲亢的健康男性。Cihan等［13］开展了一项前瞻性自身对照研究，结果发现甲亢患者经治疗并且甲状腺功能恢复正常后，其勃起功能得到显著的改善（治疗前后IIEF：22.1±6.9比25.2±5.1）。胡存利等［20］开展的一项基础研究结果表明：甲亢大鼠阴茎海绵体一氧化氮合酶（NOS）及内源性一氧化碳（CO）含量较对照组降低（P均<0.01），其勃起功能下降，而甲亢经治疗后其NOS及CO的含量提高，与正常对照组无显著差异（P均>0.05），勃起功能得到恢复。

甲亢可增加罹患ED的风险

甲状腺激素是保持男性性健康正常的重要激素之一。1995 年，Jannini等［21］发表了第1篇关于甲状腺疾病对性功能影响的文章。随后的研究也证实，TH水平异常的患者罹患性功能障碍的风险高于TH正常的健康人群［22］。Nikoobakht等［23］报道了甲状腺功能减退（甲减）患者的勃起功能评分显著低于对照组（IIEF-5：11.75比20.81，P=0.005）。而最近的一篇荟萃分析［24］通过亚组分析纳入了4项关于甲亢与ED的研究，该研究总共分析了323 041 名男性，合并结果表明患有临床甲亢的男性罹患ED的风险比正常对照组高2.59 倍（相对危险度=2.59，95%可信区间：1.03～6.52，P=0.044）。本综述结果也表明男性甲亢患者的ED发病率高于健康对照男性。目前，甲亢导致ED的确切病理生理学机制仍未阐明，可能涉及多方面的内容。

甲状腺-性腺生殖轴调节紊乱

TH是影响性生殖轴的重要因素之一，其表达水平失调将导致男性性功能受损。临床甲亢的特征是血清TSH降低和 T3和/或 T4 升高。Sawicka-Gutaj等［6］对甲亢患者进行了长时间随访，结果发现血清高水平T3与性功能受损有关。Krysiak等［25］发现，即使是轻微的甲状腺异常也可能导致性能力的下降。TH的产生受下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节，该轴与下丘脑-垂体-性腺轴平行。垂体前叶负责产生促黄体激素，该激素会刺激睾丸中的Leydig细胞产生睾酮。雄激素是维持男性性功能正常必不可少的性激素之一。临床甲亢可引起性激素结合球蛋白 （sex hormone-binding globulin，SHBG） 升高，由于SHBG结合雄激素的亲和力比雌激素更高，因此甲亢可能导致相对的雌激素过多。此外，异常升高的SHBG可导致睾酮的生物可利用度下降，这可能有助于甲亢患者发展为ED。Mintziori等［26］支持了这一观点，他们发现临床甲亢诱发ED的可能机制是雄激素浓度降低，同时伴有SHBG表达增加。然而，也有报道称，尽管甲亢男性患者的SHBG浓度高于对照组，但其总睾酮水平升高，而游离睾酮水平正常。Corona 等［15］也发现，睾酮/雌二醇比值在有或无甲亢的人群之间没有显著差异。这些结果表明，临床甲亢对性功能的不利影響可能并不完全是由于性类固醇紊乱所导致。因此，性腺激素和SHBG表达在甲亢引起ED中的确切作用仍有待进一步研究来证实。

有学者提出，当TH恢复到正常水平时，由TH过多引起的勃起功能改变随之消失［21］。Carani等［11］报道，当甲亢患者的TH正常化后，其ED症状较治疗前得到显著改善。有学者建议，对于由甲状腺功能障碍导致ED的患者，应待甲状腺功能恢复正常水平的6个月后才接受ED的相应治疗［27］。在我国，性激素6项（促卵泡激素、促黄体生成素、催乳素、雌二醇、睾酮、孕激素）的血浆浓度是分析ED病因的常规检查项目。然而，基于本综述的结果，我们建议对性激素6项正常的ED患者也进行甲状腺功能的检测筛查。

肾上腺素异常

除了性激素外，有学者认为肾上腺素异常也可能在甲亢导致男性ED过程中扮演重要角色。据报道，虽然血浆儿茶酚胺及其尿液代谢物的水平在甲亢人群中往往是正常的，但其体内的交感神经活动却异常增加［28］。在甲亢致ED的患者中，肾上腺素能张力的增加可导致阴茎海绵体松弛和静脉闭塞功能发生障碍［11］。

精神因素及心理障碍

甲亢患者往往伴随有一些精神或心理障碍性疾病，如抑郁、焦虑和易怒等，而这些心理疾患被证明与ED发生的关系密切。Gulseren等报道［29］，甲亢患者的抑郁患病率为31%～69%，焦虑的患病率为33%～61%。而大量的临床研究证实抑郁和焦虑均是ED的独立危险因素［30］。易怒是甲亢患者常见的情绪障碍之一，有学者认为其可能与ED的发展有关［31］。

TH受体表达异常

此外，受体也可能在甲亢介导的ED病理生理过程中发挥重要作用。TH 受体存在于动物的雄性和雌性生殖器中。据报道，在男性的睾丸、附睾和阴茎海绵体组织中均发现了TH受体，而在女性的卵巢、输卵管、子宫和阴道中也发现了TH受体［32］。Carosa等［33］首次发现TH 受体的同种型TRα1 存在于大鼠和人类的阴茎海绵体中，表明 TRα1 可能在阴茎海绵体平滑肌细胞的生物学功能中起重要作用。Dellovade等［34］发现，敲除TH受体可导致小鼠的性行为发生改变。鉴于上述证据，甲亢患者生殖器中TH受体的存在或消失可能对勃起功能产生直接损害作用。由于相关研究大多为动物实验，因此该发现仍需要更多的临床研究来证实。

NOS及CO表达异常

国内胡存利等［20］通过一项动物实验研究发现：在甲亢并且伴有ED的大鼠阴茎海绵体中，其内源性NOS及内源性CO含量较对照组大鼠明显下降。更有趣的是，这些甲亢大鼠经纠正TH水平后，其NOS及CO的含量恢复至正常水平，并且其勃起功能得到恢复。以上结果表明甲亢导致的NOS及CO表达异常可能在诱发ED过程中起到关键作用。

其他因素的作用

此外，甲亢还会影响多个器官系统，导致一系列症状的出现，包括疲劳、紧张、心悸、震颤、运动过度、睡眠障碍、体重减轻、热敏感、出汗、烦渴、激动、心血管病变和肝功能障碍等［35-38］，这些由甲亢引起的不适状况也可能导致ED的发生发展。

亚临床甲亢与ED

亚临床甲亢为血清TSH低于正常水平，但T3、T4水平在正常范围内的一种内分泌疾病，在人群中较为常见，成人发病率为0.6%～1.8%，并且有一部分患者最终会发展为甲亢。同时，亚临床甲亢也被认为是一些心血管疾病（如心房颤动及其他心律失常等）的危险因素。而心血管疾病和血管性ED均与内皮细胞损伤或内皮功能障碍有关［39］，因此亚临床甲亢可能与血管性ED存在一定的相关性。然而，目前国内外均尚无报道亚临床甲亢与ED关系的临床研究，因此开展大样本队列研究将有利于明确亚临床甲亢与ED的关系。在接诊伴有亚临床甲亢的ED患者时，除遵循ED的诊疗指南外，临床医生还应告知患者应注意低碘饮食、防止过度疲劳、避免情绪波动、必要时服用少量抗甲状腺药物，以及定期复查甲状腺功能等。

總结与展望

本文所纳入的临床及基础研究结果表明临床甲亢与ED风险密切相关，提醒临床医生应该了解甲亢对男性勃起功能的不利影响。在接诊ED患者时，对伴随有甲亢症状的男性，除常规检测性激素水平外，还应检测其TSH水平。此外，对于没有明确危险因素并且常规实验室检查未见异常的年轻患者，应考虑进一步评估其甲状腺功能是否异常。值得注意的是，由于目前大部分临床研究属于观察性研究，因此需谨慎判断甲亢与ED风险之间的因果关系。目前仍然需要大样本、设计严谨的队列研究来更好地阐明甲亢与ED之间的关系。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-09-01）