计算机技术在中药活性成分发现过程中的应用

潘迎志 李青蔚

摘 要：计算机技术给中药的创新和发展提供了新的途径.通过查阅文献，综述网络药理学、分子对接、人工神经网络、分子动力学模拟、结构和功能的预测等计算机技术在中药活性成分发现方面的应用概况.为计算机技术在中药的应用和推广奠定基础.

关键词：计算机技术；中药；人工神经网络；网络药理学；分子对接

中图分类号：R284.1

文献标志码：A

文章编号：1004－5422（2023）03－0234－05DOI：10.3969/j.issn.1004-5422.2023.03.003

0 引 言

计算机辅助药物设计是以计算机化学为基础，通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法.由于中药具有多成分、多靶点与机制不明确等特点，在研发方面无法仿照西药的发现先导化合物与优化先导化合物等确定候选药物的系列过程.因此，中药在创新方面仍需要不断突破.随着计算机技术的发展，科研人员不断挖掘出其在中药领域中的巨大应用潜力，对推进中药的发展具有重大意义.

本文在“Web of Science”的核心数据库中，选择“中药”“计算机”和“人工智能”为主要检索词，检索2010年至2020年的相关文献，并将计算机技术在中药活性成分研究中的应用进行概述，总结近年来计算机技术在中药活性成分研究方面的应用，并在此基础上，讨论其存在的不足，为未来中药的发展提供一定的基础.

1 分子对接技术

分子对接是药物虚拟筛选设计的方法，依赖化学信息学和生物信息学中大量的靶点、小分子及靶点—小分子之间的相互作用.将小分子配体对接到受体活性位点并搜寻其合理的取向和构象，使得配体与受体的形状和相互作用的匹配最佳，从而发现药物的先导化合物.作为一种结合理化原理和科学计算算法的研究方法，其提供了一种探索中药药效物质基础和机制的新思路.分子对接技术需要利用数据库信息探寻具有活性的单体化合物.

1.1 开放数据库

在中药研发过程中所用到数据库的作用可分为以下几类：1）提供中药信息，包括药材名、药材类别、性味、归经、药理作用、功能主治、化学成分、产地、形态和规格、组成方剂、治疗疾病与药材图片等内容，如上海有机所的中药与化学成分数据库；2）提供药物、靶标和疾病之间的关系，包括化学物质、靶点和药物靶点网络等内容，如TCMSP和YaTCM数据库；3）提供常用中药和中药配方及其成分的全面和标准化信息，包括中药、配方、成分、基因靶标与相关途径或疾病之间的关系和网络等内容，如ETCM数据库；4）提供中医药证候关联信息，将中医证候与西医症状相对应，同时收录了与这些证候相关联的疾病、草药成分与药物靶点等内容，如SymMap数据库.

在中药现代研究中，将中药数据库信息和国外大型数据库信息相结合研究，逐渐成为主流，在研究中用到的数据库可分为以下几类：1）提供基因组、核酸或蛋白序列信息的数据库，如GenBank和DDBJ数据库等；2）提供生物大分子结构与分类信息的数据库，如PDB和CATH数据库等；3）提供活性化合物信息及其生物活性测试结果的数据库，如PubChem、ZINC和BindingDB数据库等；4）提供化合物药代动力学、代谢性质和毒性数据的数据库，如DrugBank和admetSAR数据库等.

1.2 分子对接

李源博［1］从TCMs数据库中检索清热解毒解表类中药单体成分，利用AutoDock4.2软件，以流感病毒NA（N1和N2）为靶点，分别对小分子数据库进行筛选，获得候选化合物中药单体化合物1.通过联合用药研究，验证了中药单体化合物1联合奥司他韦对流感病毒N1和N2靶点相互作用呈协同效应，相互作用结果如图1所示.宋炜等［2］在TCMSP数据库中筛选出娑罗子的化学成分，用SYBYL软件对小分子与抗炎作用相关的16个蛋白靶点进行分子对接，通过对接打分函数筛选出活性成分，采用admetSAR数据库对打分高的活性单体进行药物动力学预测，筛选出具有抗炎活性的七叶皂苷苷元A与山柰酚等5

个中药单体化合物.鲁俊［3］运用AutoDock軟件的分子对接功能，验证抗包虫药物与包虫β-tubulin结合能的大小与对包虫的治疗效果呈正相关，证实了该技术的可行性.进而利用中药单体库筛选出活性成分，经体外药效试验和细胞毒性试验筛选出较好的中药单体多花蒿类和黄酮肉桂类.Gao等［4］ 为寻找可用于治疗COVID-19的潜在中药，利用Autodock Vina软件实现了中药中化合物与SARS-Cov-2 3CL水解酶和ACE2转化酶的分子对接，从238种潜在治疗COVID-19的中药中筛选出含最有效成分的16种中药，以及5种已被广泛使用的治疗COVID-19的中药.基于分子对接技术，刘小赟等［5］对来源于中药的26种单体成分进行对接，探索潜在的Ⅱ型5α-还原酶抑制剂，并通过体外微量酶反应体系进行验证，显示女贞苷、红花黄色素和扁柏双黄酮3种成分对5α-还原酶具有一定的抑制作用.

近年来，分子对接技术在中药中的应用越来越多，通过分子对接技术可以快速探索中药的作用机制，是中药现代化研究技术中强有力的手段.

2 人工神经网络

人工神经网络已用于许多属性预测问题，是一种大脑启发系统.多个节点（也称为神经元）像大脑中的神经元一样相互连接，来自不同节点的信号被转换并级联到下一层的神经元［6］.人工神经网络近年来已经应用于中药研究，包括中药传统药性理论研究、质量控制研究、有效成分提取和含量测定研究等方面，为中药现代化研究提供了新的方法和思路.

在中药传统药性理论研究方面，李雨等［7］从《中华本草》筛选出属性和药性特征明确的植物药，将其特征属性与药性进行相关性回归分析，建立反向传播（back propagation，BP）神经网络模型，如图2所示.对测试集药材进行药性识别，整体正确率达到71.49%.回音等［8］运用BP神经网络方法对43批皂角刺进行质量控制研究，建立神经网络模型，该模型能准确区分皂角刺真伪.在有效成分提取和含量测定研究中，王昭懿等［9］采用BP神经网络方法建立红外光谱数据与黄芩中总黄酮含量之间的预测模型，结果显示，该方法可预测黄芩中总黄酮的含量.人工神经网络已用于化合物性质预测，有实验表明，通过建立决策树模型能够预测化合物的溶解性和渗透性对药物口服吸收的影响［10］.杨诗龙等［11］通过建立BP人工神经网络模型对不同品种与储藏年限的陈皮进行鉴定研究，结合电子鼻技术判别区分效果良好，对不同品种与储藏年限的陈皮测试样本识别率达到86.36%.

3 网络药理学

网络药理学是系统生物学的组成部分，其整体观与系统性同中医药的配方组合及辨证论治的原则相契合［12］.近年来，网络药理学多用于研究“药物—靶点—疾病”之间的复杂关系，并结合系统生物学等方法来研究药物的作用机制［13］.

在网络药理学研究中，常用化学信息学数据库有TCMID和TCMSP等，生物信息学数据库有DrugBank、Cytoscape、PubChem、STRING和STITCH等.这些数据库主要用于中药药效探索、机制研究、新药研发、质量控制与复方配伍等方面.药物研发中，网络药理学使中药从“1个药物、1个基因和1种疾病”的传统研究模式向“多个药物、多种因素和多种疾病”的非线性研究模式转型，降低了网络药理学理论下设计的新药在临床试验中的失败率.

Zhu等［14］通过对芍药甘草汤中甘草和芍药的活性成分进行数字化挖掘，23个活性成分对应226个靶点，重叠基因占161个，被认为与骨关节炎有关.在探索疏肝健脾方治疗腹泻型肠易激综合征的药理机制时，钟婵等［15］利用TCMSP数据库查询化合物及相关靶点，运用软件将“化合物—靶点”可视化处理，预测了疏肝健脾方通过IL-17信号通路、TNF信号通路与ToLL-Like 受体信号通路等药物—疾病的相关通路发挥抗炎、调节免疫与降低内脏敏感性等治疗作用.胡晓茹等［16］通过“化学成分—靶点—疾病”的网络拓扑学分析，获得红花注射液用红花药材的核心成分，并作为质控指标，开展质量控制.姚运秀等［17］利用TCMSP数据库收集抗病毒颗粒中各药材的化学成分和作用靶点，构建“药材—化合物—靶点（基因）”网络，将筛选排名靠前的化合物、临床推荐化学药与血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）进行分子对接，揭示了其可能的作用机制.贺红安等［18］借助TCMSP数据库与中医药分子机制生物信息学分析工具，并参考药代动力学参数构建了“药物—成分—核心靶点—疾病”网络，结合分子对接找出具有较稳定结合活性的活性成分，揭示升降散对儿童慢性扁桃体炎的治疗机制.

4 分子动力学模拟

分子动力学模拟（molecular dynamics simulation，MDS）是近年来飞速发展的一种分子模拟方法.其以经典力学、量子力学与统计力学为基础，利用计算机数值求解分子体系运动方程的方法，模拟研究分子体系的结构和性质，能够进一步理解蛋白质生物活性位点在配体结合与催化过程中的运动特征，也为天然生物大分子的改性和基于受体结构的药物分子设计提供了重要的依据.

王寅磊等［19］根据荨麻属植物化学成分建立化合物配体库，对模型进行评价并通过分子动力学模拟优化模型，快速筛选出潜在抑制5ａ-还原酶活性的单体.分子动力学模拟还运用于预测中药对疾病的干预作用，戚璐等［20］对分子动力学过程进行模拟，完成青黛干预COVID-19的自由能计算与氢键分析等，进一步验证了结合模式.

5 结构和功能预测

5.1 结构预测

在天然产物化学中，分子的结构阐明是研究的难点，特别是在中药成分分离过程中得到的新骨架单体由于其复杂的结构难以用NMR数据进行分析.结构接近的异构体（例如区域异构体和保护基团的定位）和非对映异构体通常在其1D NMR光谱中仅表现出细微的差异，因此很难确定结构和相对立体化学位置.通过其他NMR实验，然后将观察到的NMR光谱与公开的NMR光谱进行比较，可解决这一问题，但此方法成本高且耗时［21］.自动分析并解谱软件的发明为广大中药研究者在分离鉴定天然产物结构的过程中提供了便利与重要的信息.

Howarth等［22］建立了可以自动分析NMR数据并得到结构信息的软件DP4-AI，其分析功能强大，不仅可以预测分子的相对立体化学和其他变化，还可以增加貝叶斯定理预测结构的正确性.目前，DP4-AI已成功用于确定立体化学许多类似天然产物的分子、合成中间体、天然产物片段与药物化合物.用户输入未知的立体化学结构和指定的13C和1H NMR光谱，便可以进行相对立体化学阐明，NMR光谱的自动处理和分配将减少合成的时间限制.

5.2 功能预测

虽然现代技术可以立即识别中药中单体化合物的2D结构，但很难发现其特殊的生物活性，原因在于尚不了解这些结构中的代码.因此，解码缠结在这些化合物2D结构中的功能信息至关重要，这些信息是通过不断进化而选择的，几乎所有功能都是与大分子（主要是蛋白质）相互作用的结果.通过找到结构和生物活性的潜在联系和信息，可对单体化合物进行功能预测；通过分子结构（如天然产物）来预测功能的能力，将为寻找下一代精准药物创造新的方式.

Liu等［23］在天然产物的片段数据库中，使用天然质谱技术收集了62种恶性疟原虫蛋白作为抗疟药的潜在靶标，发现了96种低分子天然产物能和62种特定靶标结合，其中低分子化合物中79个片段对恶性疟原虫具有直接的生长抑制作用，该研究通过AI技术建立模型，由天然产物和蛋白质的相关作用，找到天然产物的功能信息.AI技术除运用于药效预测外，还运用于毒理预测，近几年计算机毒理学研究越来越多地应用于中药的毒性预测及安全辅助评价中.中药毒性预测方法包括决策森林（IDF）、基于支持向量机（SVM）、k最近邻（kNN）和最近质心（NC）等算法的集成毒性预测方法，药物肝毒性的跨组织预测方法，以及基于SVM和微粒群算法的P-糖蛋白底物预测方法等［24-25］.

6 结 语

计算机技术的运用为中药和现代科学建立起了桥梁，并为中药的研究提供了新的思路和技术支持，还在中药活性成分寻找与靶标筛选等方面发挥了重要作用.目前，具有中医药信息特点的数据库已经初见规模，研究者将中药理论和计算机辅助药物设计相结合，引入国内外数据库，利用分子对接、人工神经网络、网络药理学、分子动力学、功能和结构预测等技术促进中药研究，用于中药复方药效成分的组成、结构与药理活性研究，以及中药单体化合物的筛选与作用机制阐明，有助于提高先导活性单体发现率和成药可能性.

计算机技术在中药的应用过程中依然存在一定局限性，如计算机辅助筛选中难以全面考虑药代动力学等问题；人工神经网络部分数据受实验人员主观因素影响，存在过拟合现象；网络药理学存在数据库采集信息不全面、各数据库间筛选标准及算法不一致，无法与药代动力学性质结合，单用计算机虚拟筛选的结果常遭受质疑，需要进行药理实验进一步验证［26］.随着人工智能技术的理论完善，多学科交叉融合发展，研究者不断发现和建立适合中药研究开发的模型和专业软件，必将推动中药理论向更全面、更深层次方向发展，实现计算机技术与中药复杂理论体系研究的“无缝衔接”.中药有多成分、多靶标、多环节及多层次的作用特点，其研究思路和方法的创新将是中药现代化的突破点.

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（责任编辑：伍利华）

Abstract：Modern computer technology provides a new way to innovate and develop traditional Chinese medicine.This article reviews the research and application of computer technology，such as network pharmacology，molecular docking，artificial neural network，molecular dynamics simulation，and the prediction of both structure and function in the discovery of the active ingredients in traditional Chinese medicine in order to lay a solid foundation for the extensive research，application and promotion of modern computer technology in Chinese medicine.

Key words：computer technology;Chinese medicine;artificial neural network;network pharmacology;molecular docking

作者简介：潘迎志（1983—），男，工程师，从事在产中成药工艺优化及新药研究.E-mail：290283380@qq.com