辅助化疗联合靶向治疗应用于人表皮生长因子受体-2 阳性胃癌患者中的疗效

曹鹏飞 李美君

胃癌是一种常见的恶性疾病，在老年人群中更常见，早期无典型临床症状，诊断时该疾病已发展至中期甚至晚期，淋巴转移的风险较高，已失去手术治疗的最佳时间[1]。在胃癌临床治疗中除手术外，还包括药物、放疗、化疗与靶向治疗等。其中，靶向治疗对肿瘤细胞增殖具有抑制作用，可诱导其快速凋亡，减轻对正常细胞的竞争性损伤，是老年胃癌患者常用的治疗方式。化疗可将化疗药物注入病变部位杀灭肿瘤细胞，促使肿瘤细胞凋亡[2-3]。然而单一治疗方法的效果难以到达预期目标，因而应加强对联合治疗方案的应用。本研究就辅助化疗联合靶向治疗应用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）阳性胃癌患者中的疗效进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年7 月至2022 年7 月于伊犁哈萨克自治州奎屯医院治疗的胃癌患者65 例作为研究对象，根据用药方法不同分为常规组32 例和联合组33例。常规组男18 例，女14 例，年龄25～74 岁，平均（51.26±13.26）岁；联合组男17 例，女16 例，年龄26～78 岁，平均（52.16±13.25）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）确诊为HER-2 阳性胃癌；2）对本研究使用药物无禁忌；3）临床资料完整；4）签署了知情同意书。排除标准：1）感染；2）免疫系统疾病；3）存在胃、肾等脏器功能疾病；4）化疗不耐受；5）患者中途退出研究。

1.2 方法

常规组患者在每个疗程的第1～14 天餐后口服卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024）1 000 mg/m2，2 次/d，第1 天静脉注射奥沙利铂（山东新时代药业有限公司，国药准字H20133247）130 mg/m2实施新辅助化疗方案。每个疗程21 d，治疗2 个疗程。

联合组患者在常规组治疗基础上采用注射用曲妥珠单抗（F.Hoffmann-La Roche Ltd.，意大利，注册证号：S20110059）治疗，首次剂量为8 mg/kg，静脉滴注时间≥90 min，在化疗前1 d 使用，然后3 周1 次静脉滴注6 mg/kg。

1.3 观察指标

1）疗效判定标准：完全缓解（所有可见病灶完全消失且维持4 周以上）、部分缓解（肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，维持4 周以上）、病情稳定（病情无明显变化至少4 周，肿瘤病灶的最大径及其最大垂直径的乘积减少不足50%，增大不到25%）以及病程进展（肿瘤病灶两径乘积增大＞25%，或出现新病灶）。治疗有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数+病情稳定例数）/总例数×100%。2）不良反应：包括血红蛋白减少、血小板减少、肾毒性、恶心呕吐、白细胞下降、胃毒性。3）胃癌标志物水平：运用电化学发光自动免疫分析仪检测糖类抗原199（CA199）、癌抗原724（CA724）、癌胚抗原（CEA）水平。4）血清血管内皮生长因子（VEGF）水平：在化疗前后通过酶联免疫双抗体夹心法检测VEGF-A、VEGF-D、VEGF-1 水平。5）T 细胞亚群水平：抽取患者空腹外周静脉血，采用流式细胞仪检测T细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。6）生命质量：采用生活质量量表对两组患者的生命质量进行评价，包括社会关系、生理功能、精神状态、认知水平4 个维度，总分均为100 分，分值越高则生命质量越好。7）生存率：记录两组患者治疗后1 年、3 年、5 年生存情况。

1.4 统计学分析

采用SPSS 22.00 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

联合组治疗有效率显著高于常规组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较

2.2 不良反应

治疗后两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]

2.3 胃癌标志物水平

治疗后联合组CA199、CA724、CEA 水平显著低于常规组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者胃癌标志物水平比较(±s)

表3 两组患者胃癌标志物水平比较(±s)

组别 例数CA199(U/L)CA724(U/L) CEA(g/L)常规组32 48.67±11.1512.56±6.98 18.67±8.15联合组33 38.35±10.63 6.14±4.52 11.35±5.63 t 值 2.926 3.357 2.726 P 值 0.000 0.000 0.000

2.4 血清VEGF 水平

治疗前两组患者血清 VEGF-A、VEGF-D、VEGF-1 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组血清VEGF-A、VEGF-D、VEGF-1 水平显著优于常规组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者血清VEGF 水平比较(pg/ml,±s)

表4 两组患者血清VEGF 水平比较(pg/ml,±s)

VEGF-A VEGF-D VEGF-1组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 32 1 539.89±638.19 1 311.38±433.08338.07±91.23418.07±98.03121.53±47.78 109.27±26.36联合组 33 1 542.35±634.22 1 023.24±427.22337.42±89.67 509.23±102.34119.23±45.09 95.34±24.11 t 值 0.016 2.709 0.028 3.665 0.200 2.224 P 值 0.988 0.009 0.977 0.001 0.842 0.030

2.5 T 细胞亚群水平

治疗前两组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于常规组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者T 细胞亚群水平比较(%,±s)

表5 两组患者T 细胞亚群水平比较(%,±s)

CD3+ CD4+ CD4+/CD8+组别 例数治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后常规组 32 64.19±4.25 54.09±4.35 43.06±2.98 35.87±3.981.79±0.29 1.39±0.36联合组 33 64.34±4.18 64.03±4.29 43.23±3.04 43.56±3.231.81±0.33 1.84±0.28 t 值 0.143 9.275 0.228 8.566 0.259 5.635 P 值 0.886 0.000 0.821 0.000 0.796 0.000

2.6 生命质量

联合组社会关系、生理功能、精神状态、认知水平评分显著高于常规组（P＜0.05）。见表6。

表6 两组患者生命质量比较(分,±s)

表6 两组患者生命质量比较(分,±s)

组别 例数 社会关系生理功能 精神状态认知水平常规组 32 78.09±7.33 80.89±6.64 84.11±7.03 85.44±4.87联合组 33 83.23±7.29 85.02±6.38 89.99±6.78 89.32±5.03 t 值 2.834 2.557 3.431 3.158 P 值 0.006 0.013 0.001 0.002

2.7 生存率

两组治疗后1 年生存率比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后3 年与5 年，联合组生存率显著高于常规组（P＜0.05）。见表7。

表7 两组患者生存率比较[例(%)]

3 讨论

胃癌属于恶性肿瘤的一种，好发于50 岁以上人群，在饮食结构变化等因素影响下，呈年轻化发病趋势。胃癌可发生于胃的任何部位，胃窦部发生率最高。如果患者患有慢性炎症、异型增生以及萎缩性胃炎等病变，在诸多因素作用下会向胃癌转变，常见因素包括地域环境、幽门螺杆菌感染、遗传与基因以及饮食因素等。大多数胃癌患者早期并无明显临床症状，亦或仅存在上腹不适等非特异性临床症状，未能引起患者重视，也使得我国胃癌的早期诊断率相对较低。在病情不断发展的影响下，患者会出现腹痛加剧、乏力等症状，由于肿瘤位置与平素身体情况等方面的差异性，会导致患者出现不同的症状，如病灶临近幽门者会导致幽门梗阻情况的出现；在肿瘤破坏血管后，则会出现消化道出血情况，对患者身心健康造成严重威胁。因此，应结合患者具体情况，给予科学高效的治疗措施，为治疗效果提供有力保障。

在胃癌临床治疗中，主要包括手术治疗、放疗、化疗以及靶向治疗等。因胃癌具有较高的恶性度，早期无明显症状，病情进展相对较快，若未能确保诊断的及时性和准确性，会导致肿瘤细胞转移等情况出现，错过手术时机。另外，由于手术治疗具有应激性，对于老年患者等特殊人群的影响较大，难以将手术治疗的价值充分发挥出来，不利于预后效果的保障。因此应通过辅助化疗等，帮助患者控制病情，为患者生命的延续奠定良好基础。胃癌的主要治疗方法是化疗，因与其他系统癌症相比，胃癌对抗肿瘤药物具有高度敏感性和显著的临床结果[4]。HER-2 是一种表皮生长因子受体（EGFRs），其在胃癌发生发展过程中呈升高趋势，HER-2 阳性肿瘤细胞具有较强的HER-2 蛋白表达与增殖能力，发生转移的概率也较高。HER-2 基因表达和胃癌之间有着密不可分的关系，因而在胃癌治疗中化疗较为常用。化疗可以经病灶进行化疗药物的应用，从而有效杀灭肿瘤细胞。目前在胃癌化疗中，替加氟、顺铂、奥沙利铂、卡培他滨等药物较为常用。奥沙利铂作为第三代铂类药物，其药物成分具有较强的抗肿瘤活性，可有效抑制癌细胞的增殖，化疗反应症状较轻，如肾脏不良反应、恶心呕吐[5]。以DNA 为药理作用靶标，其可破坏肿瘤DNA 结构，降低无限周期复制速率，最终达到破坏肿瘤细胞的目的[6]。此外，每3 周给予130 mg/m2奥沙利铂的患者中观察到5-氟尿嘧啶的血浆水平约增加20%，能够充分发挥卡培他滨的抗肿瘤作用。卡培他滨的药物成分是氟尿嘧啶氨基甲酸盐，通常是口服型药物，能够完全被胃肠道吸收，胃肠道不良反应较少。关于奥沙利铂和卡培他滨，大部分患者具有良好的耐受性，有利于治疗效果的保障。然而，该方案也存在一定的不足，会产生末梢神经毒性，尤其对于患有基础疾病的患者影响更大，会出现手足综合征等，对治疗效果造成一定消极影响。

曲妥珠单抗首次用于治疗晚期转移性乳腺癌，疗效显著。曲妥珠单抗是一种重组DNA 衍生的人源化单克隆抗体，特异性地作用于HER-2 的细胞外部位。此抗体含人IgG2 框架，互补决定区源自鼠抗p185HER2 抗体，能够与HER-2 蛋白结合。曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER-2 过度表达的肿瘤细胞增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导细胞毒性作用（ADCC）的潜在介质。曲妥珠单抗介导ADCC 在HER-2 过度表达的癌细胞中比HER-2 非过度表达的癌细胞中更优先产生。曲妥珠单抗可抑制HER-2 阳性肿瘤细胞的增殖，有效抑制肿瘤活性，具有抗肿瘤作用，曲妥珠单抗联合XELOX 化疗方法，能有效抑制癌细胞增殖，加速癌细胞凋亡，降低肿瘤血管生成率。联合用药能够将各个药物的功效充分发挥出来，还可以发挥协同作用，有效弥补单一治疗方法的不足，提高临床疗效。本研究结果显示：联合组治疗有效率显著优于常规组，治疗后两组不良反应发生率比较差异无统计学意义；治疗后联合组CA199、CA724、CEA 水平显著低于常规组，血清VEGF-A、VEGF-D、VEGF-1 水平显著优于常规组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平显著高于常规组，社会关系、生理功能、精神状态、认知水平评分显著高于常规组；治疗后3 年与5 年，联合组生存率显著高于常规组。

综上所述，给予HER-2 阳性胃癌患者辅助化疗联合靶向治疗临床效果显著，可有效降低患者胃癌标志物水平，改善血清VEGF 以及T 细胞亚群水平，提高生命质量与远期生存率，不良反应发生率较低。