带量集中采购前后冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后药物治疗方案的经济性比较

张丽琼 林柳任 田 源 耿兴星 田腊梅

冠状动脉粥样硬化性心脏病也称缺血性心脏病，指冠状动脉发生粥样硬化引起管腔狭窄或闭塞，导致心肌缺血缺氧或坏死而引起的心脏病。冠状动脉粥样硬化性心脏病是威胁人类健康的主要疾病之一，多发生于40 岁以上成人，近年来发病呈年轻化趋势，男性发病早于女性[1]。冠状动脉粥样硬化性心脏病的发病率、致残率、致死率均较高，及时有效的诊疗对挽救患者生命至关重要。目前的主要治疗方案包括经皮冠状动脉药物洗脱支架植入术和药物治疗。冠状动脉管腔直径减少70%～75%会严重影响血供，经皮冠状动脉药物洗脱支架植入术能快速重建冠状动脉血运，改善血供。但支架植入术后需预防支架内血栓形成，因其可致冠状动脉再狭窄、再缺血而突发胸痛。支架植入术后支架内血栓形成的主要原因包括外源性致栓因素（支架）、介入治疗器械导致血管的机械性损伤、患者内源性血小板活性增加、机体对抗异物的炎症反应等。预防支架内血栓除了生活方式调节外，药物治疗是最有效的防治措施。双联抗血小板、改善心肌缺血、调脂和防止心血管事件发生是药物治疗的主要目的。目前研究较多的是双联抗血小板治疗的疗程[2-3]，但支架植入术后联合药物治疗的经济性比较国内尚无研究，带量集中采购（简称集采）药品在冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后治疗方面的研究较少。本研究就集采前后阿司匹林和替格瑞洛等五联药物用于冠状动脉粥样硬化性心脏病患者药物涂层支架植入术后治疗的有效性和经济性进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018 年1—6 月和2022 年1—6 月诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病并行冠状动脉药物洗脱支架植入术患者107 例的临床资料，依据术后治疗药物是否使用集采药品分为非集采组31 例，予以阿司匹林、替格瑞洛、琥珀酸美托洛尔、瑞舒伐他汀和厄贝沙坦五联药物；集采组76 例，予以集采阿司匹林、集采替格瑞洛、琥珀酸美托洛尔、集采瑞舒伐他汀和集采厄贝沙坦五联药物。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：1）符合冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准[4-5]，且均植入冠状动脉药物（雷帕霉素）洗脱支架；2）使用阿司匹林和替格瑞洛等五联药物治疗；3）治疗12 个月；4）已复查冠状动脉造影。

排除标准：1）不能耐受阿司匹林；2）随访失联；3）有颅内出血病史。

1.3 治疗方法

阿司匹林，100 mg/次，1 次/d，12 个月；替格瑞洛，90 mg/次，2 次/d，12 个月；瑞舒伐他汀钙片，10 mg/次，1 次/d，12 个月；琥珀酸美托洛尔缓释片，23.25 mg/次，1 次/d，12 个月；厄贝沙坦片，150 mg/次，1 次/d，12 个月。

1.4 观察指标

比较两组临床疗效、成本-效果、出血发生率，并进行敏感性分析。经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后对患者进行随访，时间从术后出院开始计算，于PCI术后1 个月和12 个月分别进行门诊或电话随访，记录患者的出血事件（需就医或住院）[2]和有效性终点事件（全因死亡和非致死性心肌梗死）[2,6]发生情况。

1.5 成本的确定

药物经济学中将成本分为直接成本、间接成本和隐性成本[7]。冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后药物治疗均为口服长期治疗，药物不良反应小，治疗期间对患者生活影响较小，间接成本和隐性成本可忽略不计，因此仅统计直接成本，而患者诊查方法趋于相同，主要均为冠状动脉造影，因此直接成本中主要统计药品成本，非集采和集采药品成本见表2。药物经济学中成本分析最常用的指标是成本-效果比（cost-effectiveness ratio, CER）和增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio, ICER），其比值更小说明该治疗方案获得同等疗效同时花费更低，经济学价值更高。为避免数据不准确，常用敏感性分析来验证CER 和ICER 的稳定性。2019 年初，国家采取集采模式采购药品，药品价格显著降低[8]。

表2 药品规格和单价

1.6 统计学分析

采用SPSS 26.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s 表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗有效率

集采前后两组药物治疗有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者临床疗效比较

2.2 成本-效果分析

集采组CER 显著优于非集采组（P＜0.05），集采组与非集采组比较ICER 为-12 476.92 元。见表4。

表4 两组患者成本-效果比较

2.3 敏感性分析

假设药品费用下降10%，其他费用不变，进行敏感性分析，结果见表5。敏感性分析结果与成本-效果分析结果一致。

表5 敏感性分析结果

2.4 出血发生率比较

非集采组和集采组随访12 个月期间无出血相关事件（需就医或住院）发生，两组出血事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

3.1 集采阿司匹林和替格瑞洛的优选原因分析

冠状动脉粥样硬化性心脏病患者应避免各种明确足以诱发的因素。调节饮食，每次饮食不宜过饱；戒烟戒酒；调适生活和工作，减轻精神负担，平衡体力和脑力劳动；积极控制血压、血糖、血脂和肥胖，每日定时规范服药。冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后药物治疗包括抗血小板、抗心肌缺血、调脂、改善预后等[1]。目前，冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后抗血小板治疗方案证据最多的是阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛双抗治疗。大量循证医学证据表明，阿司匹林在心脑血管疾病的预防和治疗方面一直处于一线地位，是预防心脑血管疾病的首选用药。阿司匹林通过抑制环氧化酶和血栓烷A2的合成达到抗血小板聚集的作用，没有禁忌证的预防心脑血管疾病患者均可以服用，阿司匹林的每天最佳剂量范围为75～150 mg。因服用较大剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故推荐阿司匹林的每日维持剂量不应超过100 mg。当患者不耐受阿司匹林或存在阿司匹林禁忌证时，可考虑换用吲哚布芬，吲哚布芬和阿司匹林的作用机制一致。与阿司匹林相比，吲哚布芬适应证较窄，目前临床仅用于心脑血管等血栓栓塞性疾病的预防；吲哚布芬服药需要早晚饭后各一次，患者服药依从性不如阿司匹林；吲哚布芬对环氧合酶的作用是可逆的，暴露过吲哚布芬的血小板，其功能当天即可恢复，对于短期接受手术治疗患者，吲哚布芬导致出血风险更低；吲哚布芬对前列腺素没有抑制作用，不损伤胃黏膜，较阿司匹林耐受性更好。但在经济学和循证医学证据方面，吲哚布芬不如阿司匹林。因此，当患者不耐受阿司匹林或有禁忌证时，可选用吲哚布芬[9-11]。氯吡格雷的作用机制与阿司匹林不同，联合应用可提高抗血小板疗效。氯吡格雷通过选择性不可逆地抑制血小板二磷酸腺苷（ADP）受体，有效地减少ADP 介导的血小板激活和聚集，也被称为ADP 受体拮抗剂。氯吡格雷顿服300 mg 后2 h 即能达到有效血药浓度，常用维持剂量为75 mg，每日定时服用一次，食物不影响其吸收。氯吡格雷是第一代ADP 受体拮抗剂，对血小板ADP 受体作用是不可逆的，故暴露过氯吡格雷的血小板，其整个生命周期均受影响，血小板正常功能的恢复速率与血小板的更新一致，需7～14 d，故若需行择期手术患者，抗血小板治疗并非必需，则应在术前7 d 停用氯吡格雷。氯吡格雷为前体药物，主要经肝脏细胞色素P450酶系（CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6）介导被代谢为活性代谢物氯吡格雷硫醇衍生物。若与经CYP2C19、CYP3A4、CYP1A2、CYP2B6 代谢的药物联用，氯吡格雷的血药浓度会受影响。如联合使用强效或中效CYP2C19 抑制剂（如奥美拉唑、艾司奥美拉唑）和CYP2C19 诱导剂（如利福平、苯巴比妥），可能导致出血和缺血风险增加。替格瑞洛是新一代ADP 受体拮抗剂，为非前体药，无需经肝脏代谢活化即可直接起效，起效更快；替格瑞洛是可逆性ADP 受体拮抗剂，其对血小板的作用是可逆的，停药后血小板功能可自行恢复[12]。替格瑞洛的起始负荷剂量为180 mg，维持剂量为90 mg/次，每日早晚定时服用，食物不影响其吸收，肾功能不全和轻中度肝功能不全患者不需要调整剂量，服用期间需注意监测血尿酸。与强效细胞色素P450 酶系CYP3A4 抑制剂（伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素）合用可使替格瑞洛血药浓度升高，与其他细胞色素P450 酶系CYP3A4 抑制剂联用几乎无影响，药物相互作用更少。因替格瑞洛起效更快、对血小板的抑制是可逆的、药物相互作用更少，故替格瑞洛优于氯吡格雷。目前，临床多采用阿司匹林联合替格瑞洛双联抗血小板治疗。替格瑞洛与阿司匹林合用应限制阿司匹林的剂量在100 mg 以内，否则可能增加出血风险。当上消化道出血风险增高时，可预防性给予对肝酶影响较小的抑酸药雷贝拉唑、泮托拉唑或兰索拉唑，减少上消化道出血不良反应[13]。双抗的最佳疗程应综合评估患者发生缺血和出血的风险而定，临床试验多支持双抗治疗12 个月[14]。对于出血风险较低的患者可适当延长双抗疗程，过早停用抗血小板药物可能会导致心血管事件发生风险增加[3]。基于阿司匹林和替格瑞洛的优势特性和循证证据，成功中选集采品种。国家实施集采以来，帮助生产厂家节省了销售成本，保证药品质量的同时明显降低了药品总成本，患者享受到了药品实惠。集采阿司匹林和替格瑞洛的一年总费用明显低于非集采药品。

3.2 β 受体拮抗剂的品种选择

抗心肌缺血药物主要包括β受体拮抗剂、硝酸酯类和非二氢吡啶类钙通道阻滞剂。硝酸酯类药物连续使用48～72 h 可产生耐药性，静脉给药较口服给药更易产生。非二氢吡啶类钙通道阻滞剂多用于β受体阻滞剂有禁忌或不耐受的患者[15]，相较于非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，β 受体阻滞剂在控制心绞痛、减少心血管事件方面更有效，可控制运动引起的心绞痛发作，改善运动耐受性，减少有症状和无症状的心肌缺血事件，降低心肌梗死和心力衰竭患者的死亡率[4,16]。β 受体拮抗剂主要作用于心肌的β1受体而减慢心率，减弱心肌收缩力，从而降低心肌耗氧量，减少心肌缺血反复发作，减少心肌梗死的发生，对改善近远期预后均有重要作用。应从较小剂量开始，逐渐增加剂量，以缓解症状，调整安静时心率为50～60 次/min。有严重心动过缓和高度房室传导阻滞、窦房结功能紊乱、支气管痉挛或支气管哮喘患者禁用。长期使用β 受体阻滞剂患者停药需缓慢减量，至少经过3 d，一般需2 周，不可突然停药，可能会增加心血管不良事件（心绞痛、心肌梗死或室性心动过速）发生风险[7]。推荐使用高选择性β1受体拮抗剂，如美托洛尔、比索洛尔或艾司洛尔。艾司洛尔是一种短效选择性β1受体拮抗剂，半衰期短，仅9 min 左右，仅供静脉急救使用。比索洛尔和美托洛尔在降压疗效和心功能改善方面疗效相当。但与美托洛尔相比，比索洛尔对β1受体的选择性更高，约高2 倍[7,17]；美托洛尔首过消除作用较大，生物利用度为40%～50%，而比索洛尔生物利用度约为90%。比索洛尔与β1受体的亲和力比β2受体大11～34 倍[7]。比索洛尔半衰期为10～12 h，但药效可持续24 h，因此，比索洛尔一般仅制成薄膜衣片，1 次/d 给药即可持续控制心率，不需要制成缓控释制剂，最大剂量为10 mg/d。比索洛尔经肝肾双通道清除，其排泄比例各占50%。而美托洛尔主要经肝酶CYP2D6 代谢。因此，美托洛尔应避免与抑制该酶的药物如帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、苯海拉明、普罗帕酮和诱导该酶药物如利福平、巴比妥类药物等合用，其可能会改变美托洛尔的血药浓度。美托洛尔脂溶性较比索洛尔高，易透过血脑屏障，因此可导致头痛、头晕等中枢神经系统不良反应。而比索洛尔则难以透过血脑屏障，故中枢神经系统症状较少。如果服用美托洛尔后出现头痛、头晕不适，可换用比索洛尔。对于肾功能损伤和轻中度肝功能损伤患者，不需要调整美托洛尔和比索洛尔剂量。依据药动学和药效学特点，比索洛尔更具优势，但目前医院暂无此药，期待集采比索洛尔落地医院。

3.3 集采瑞舒伐他汀的优选原因分析

他汀类药物能有效降低血清总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平，还有延缓斑块进展、稳定斑块和抗炎等调脂以外的作用，在急性期应用还可促使血管内皮细胞释放一氧化氮，松弛血管平滑肌，有类硝酸酯的作用[17]。使用期间注意监测转氨酶及肌酸激酶等生化指标，生化指标的异常尤其发生在采用大剂量强化调脂治疗时。目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等。剂量下限的辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀均为低强度降脂药物，其剂量上限方可发挥中等强度的降脂疗效。前4 种药物均为短效降脂药物，均需睡前服用，最大限度地抑制凌晨2∶00 左右合成高峰的胆固醇。匹伐他汀为长效降脂药物，一天中任意时间服用均可。剂量下限的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀为中等强度的降脂药物，其剂量上限可发挥高强度的降脂疗效，两者均为长效药物，每天固定时间服药即可。因此，小剂量的长效高强度他汀类药物阿托伐他汀或瑞舒伐他汀是患者的首选。但剂量增倍，LDL-C 进一步降低幅度仅约6%，但肝酶上升风险增加。若需加强降脂治疗，可使用中等剂量的长效他汀类药物。若使用中等剂量的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀后胆固醇水平仍不达标，可与胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）或胆酸螯合剂（考来烯胺、考来替泊）联合使用，可获得安全有效的调脂效果[18]。若合并严重高TG，即空腹TG≥5.7 mmol/L，可联合贝特类药物（非诺贝特）或烟酸类似物（阿昔莫司）治疗。肾功能不全患者可首选阿托伐他汀，不需要调整剂量。其他他汀类药物减量使用，严重肾功能损伤患者禁用瑞舒伐他汀和贝特类药物（非诺贝特、吉非罗齐）。此外，肾功能不全患者还可选择依折麦布或考来烯胺、考来替泊，不需要调整剂量。肝功能异常患者若需降脂治疗可予以胆酸螯合剂或烟酸类似物阿昔莫司；他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和贝特类药物均禁用于活动性肝病、肝酶异常升高、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。换言之，肝肾功能均严重异常患者禁止使用非诺贝特或吉非罗齐，可予以考来烯胺或考来替泊治疗[7,17]。使用考来烯胺或考来替泊治疗期间需肠道外补充脂溶性维生素。若患者合并糖尿病可首选匹伐他汀，因其对血糖影响较小，其他他汀类药物均有升高空腹血糖或糖化血红蛋白的报道[17]。

3.4 集采厄贝沙坦的优选原因分析

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）的使用可降低冠状动脉粥样硬化性心脏病患者的心血管事件发生率，冠状动脉粥样硬化性心脏病合并高血压、糖尿病、心力衰竭或左心室收缩功能不全的高危患者推荐使用，不能耐受ACEI 的患者可以选择ARB，肾衰竭、双侧肾动脉狭窄患者禁用[1]。临床常用的ARB 类药物包括替米沙坦、阿齐沙坦片、奥美沙坦酯片、坎地沙坦酯片和厄贝沙坦。替米沙坦、阿齐沙坦、奥美沙坦酯和坎地沙坦酯均有升高血尿酸的不良反应[17]，对于痛风和冠状动脉粥样硬化性心脏病支架植入术后正在服用替格瑞洛的患者应避免选用，因替格瑞洛也有升高血尿酸的不良反应。另外，阿齐沙坦、奥美沙坦和坎地沙坦普通片剂口服吸收差，一般制成前体药以提高生物利用度，因此其成本可能较非前体药高。厄贝沙坦口服吸收良好，绝对生物利用度为60%～80%，进食不会影响其生物利用度。经胆道和肾排泄。在老年患者、肾功能不全、肝功能不全患者中，该药的药动学参数无明显改变，使用时不需要调整剂量[17]。另外，该药半衰期为11～15 h，制成普通制剂即可。其说明书明确指出厄贝沙坦对空腹血脂、空腹血糖和血尿酸均不具有临床意义的影响。相比之下，厄贝沙坦有其药效学和药动学优势、制备工艺简便、安全经济，为患者的优选药物。

集采采取以量换价的策略，应供需双方的需求，改变供方的运营模式，节省供方的营销成本，大幅降低供方的总成本，从而使患方获得物美价廉的药品，集采后药品短缺现象罕见。目前，医院常规配备集采阿司匹林肠溶片、集采替格瑞洛片、集采瑞舒伐他汀钙片和集采厄贝沙坦片。集采药品经济便利易得，能满足普通患者的用药需求。

综上所述，冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉药物涂层支架植入术后需要持续药物治疗，以降低心血管不良事件发生率。药物品种选择需评估患者基本情况、药品药效学和药动学特性和CER 综合考虑。集采阿司匹林、替格瑞洛、瑞舒伐他汀、厄贝沙坦和琥珀酸美托洛尔联合方案其CER 更优，为优选方案。