感染患者急性肾损伤临床预测模型的构建及验证

靳敏燕 胡渊龙 高 超 张 倩 邱占军*

急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）是一种由血流动力学不稳定、感染和药物毒性等致病条件引起的以肾脏排泄功能迅速丧失为特征的综合征。目前认为其发病机制涉及微循环改变、肾小管上皮细胞损伤和肾内炎症[1]。据统计，重症加强护理病房（ICU）患者中AKI 的发病率超过50%[2]，其感染是导致AKI 发生的主要原因。脓毒症相关的AKI 在临床中十分常见，占AKI 的40%～50%，增加住院患者的死亡风险[3]。感染所致的急性肾功能障碍是可逆的，具有挽救的可能，但如果损伤的持续时间过长和潜在的肾脏储备不足则可能会限制肾功能的恢复[4]。因此，早期识别感染患者诱发AKI 的危险因素对于AKI 的早期防治、降低病死率具有重要意义。其中，前脑啡肽原（PENK）、尿白细胞介素-18、尿中的肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1,KIM-1）、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）等血清生物标志物对于早期预测AKI 备受关注，但由于成本高、技术要求高，这些指标难以广泛应用于临床[5-8]。传统的严重程度评分系统，如简化急性生理学评分Ⅱ（SAPSⅡ）和序贯器官衰竭评估（SOFA）评分，也可用于AKI 预测，然而其具有敏感性和特异性低、波动范围大、预测性能差等缺点[9-10]。

近年来，由于统计理论和计算机技术的发展，机器学习引起了临床医生的关注和认可。与传统的逻辑回归和Cox 比例风险模型相比，新的机器学习算法在构建疾病的预测模型方面表现出更好的性能[11-12]。XGBoost 是基于梯度提升决策树（gradient boosting decision tree, GBDT）改进的一种算法，具有高效灵活地处理缺失数据以构建准确预测模型的特点，可以有效提高临床决策效率[13]。有研究表明，使用收集的ICU 日常实践中的实时数据，XGBoost 算法可以提供及时的脓毒症诊断，其准确率超过80%[14]。

本研究通过收集437 例感染患者的临床资料，利用XGBoost 算法构建感染相关AKI 的临床预测模型，并对模型进行十折交叉内部验证，以筛选出感染导致AKI 的危险因素，从而制定有针对性的防治策略，实现AKI 的早期防治，降低AKI 发生率。

1 资料与方法

1.1 研究设计

本研究收集2019 年11 月至2021 年11 月于山东中医药大学附属医院住院治疗的437 例感染患者临床数据资料。

1.2 研究对象

纳入标准：1）存在感染的临床证据（符合以下两项或两项以上）：体温＞38.0 ℃或＜36.0 ℃；心率＞90 次/min；呼吸频率＞20 次/min 或动脉血二氧化碳分压（PaCO2）＜32 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；白细胞计数≥12.0×109/L 或≤4.0×109/L[15]。2）年龄≥18 岁。排除标准：1）入院24 h 内死亡或出院；2）其他原因导致的肾损伤；3）肿瘤终末期；4）临床资料缺失。急性肾损伤的诊断采用改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease:Improving Global Outcomes, KDIGO）制定的诊断标准[16]。符合以下情况之一者即可被诊断为AKI：1）血肌酐在48 h 内升高＞26.5 μmol/L（0.3 mg/dl）；2）血肌酐在7 d 内升高超过基线值1.5 倍；3）尿量＜0.5 ml/（kg•h），持续6 h 以上。

1.3 研究变量

实验室检查指标数据按照来源不同可分为：1）全血：白细胞、中性粒细胞绝对值、中性粒细胞百分比、淋巴细胞绝对值、淋巴细胞百分比、单核细胞绝对值、单核细胞百分比、红细胞、血红蛋白、红细胞压积、血小板计数、血小板分布宽度、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）、血浆D-二聚体、糖化血红蛋白、降钙素原、红细胞沉降率、B 型脑钠肽前体。2）血清：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、总蛋白、白蛋白、球蛋白、白球比、前白蛋白、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶、γ-谷氨酰转移酶、尿素、血肌酐、尿酸、β2-微球蛋白、视黄醇结合蛋白、葡萄糖、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、铁蛋白、肌钙蛋白Ⅰ、α-羟丁酸脱氢酶（α-HBDH）、肌酸激酶、乳酸脱氢酶（LDH）、超敏C-反应蛋白、尿素氮（BUN）。3）尿液：尿白细胞数、尿红细胞数、尿蛋白、尿胆原、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿蛋白与尿肌酐比值、尿β2-微球蛋白（尿β2-MG）、24 h 尿量。收集患者的性别、年龄以及确诊感染后48 h 内的第一次上述实验室检查指标数据。

1.4 统计学分析

1.4.1 特征筛选 提取患者的实验室研究变量数据并进行预处理，利用多重插补的方法处理缺失值。所有分析均由R（version 4.1.2）和RStudio（version 2021.09.1 Build 372）完成。采用低方差策略初步过滤变量，进一步采用Boruta R package（version 7.0.0）的Boruta 算法筛选出与感染患者AKI 发生相关的变量集。

1.4.2 构建模型 为了对感染患者AKI 进行临床预测，将筛选出的变量利用XGBoost 算法构建感染导致AKI 的临床预测模型。应用Auto Tuner 函数对eta和max depth 两个参数进行自动调优，应用最优参数构建XGBoost 模型。应用mlr3 R package（version 0.13.0）进行模型构建。

1.4.3 模型验证 绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic, ROC），并根据曲线下面积（AUC）对预测模型的性能进行评价。AUC值越接近于1，提示模型的判别能力越好；AUC 值大于0.75 表明该模型具有良好的预测性能。随后，利用十折交叉法对该预测模型进行内部验证。

2 结果

2.1 一般人口学资料

本研究中，共纳入437 例感染患者，其中44 例发生AKI。男252 例，女185 例，平均年龄（68.90±16.21）岁。研究流程见图1。

图1 研究流程

2.2 特征选择

应用Boruta 算法筛选特征。其中，箱图中颜色分别表示不同特征分类：深灰色代表“重要”，白色代表“不确定”，浅灰色代表“不重要”。最终纳入12 个变量：血肌酐（F25）、中性粒细胞百分比（F64）、尿β2-MG（F5）、血清BUN（F35）、淋巴细胞百分比（F31）、中性粒细胞绝对值（F65）、APTT（F37）、AST（F51）、α-HBDH（F4）、LDH（F45）、ALT（F10）、白细胞绝对计数（F9）。见图2。

图2 Boruta 算法的特征筛选

2.3 模型的构建与内部验证

本研究基于血肌酐、中性粒细胞百分比、尿β2-MG、血清BUN、淋巴细胞百分比、中性粒细胞绝对值、APTT、AST、α-HBDH、LDH、ALT 及白细胞绝对计数共12 个影响感染患者发生AKI 的变量，利用XGBoost 算法构建了感染导致AKI 的临床预测模型。参数调优的结果为eta=0.018 和max depth=8。通过ROC 计算的AUC 为0.92。见图3。随后，进行内部验证，十折交叉验证的平均AUC 为0.77。见图4。

图3 预测模型ROC 曲线

图4 内部验证ROC 曲线

3 讨论

感染导致住院患者发生AKI 的病理机制可能与细胞炎症和炎症损伤引起的代谢反应以及微循环受损有关[3]。有研究表明，年龄、性别、糖尿病、低蛋白血症、肝肾功能不全和心血管疾病等均为AKI 发生的独立危险因素[17-18]。本研究借鉴前人的研究成果并根据临床经验，纳入了感染患者临床上较容易获取、对AKI 的发生有影响的实验室检查指标，采用XGBoost 算法对数据分析后建立了AKI 的临床预测模型，该模型的十折交叉验证显示AUC 为0.77，说明有较好的预测效能。

本研究表明实验室检查变量血肌酐、中性粒细胞百分比、尿β2-MG、血清BUN、淋巴细胞百分比、中性粒细胞绝对值、APTT、AST、α-HBDH、LDH、ALT 及白细胞绝对计数为感染患者发生AKI 的危险因素，可以作为AKI 发生的早期预测指标。AKI 的特点是肾小球滤过率急剧下降，血肌酐、血清BUN水平迅速升高，血肌酐和血清BUN 是用于诊断肾功能不全的常见指标。研究表明，即使血肌酐水平轻度升高，也与AKI 发生的风险增加显著相关[19]。此外，Palazzuoli 等[20]的研究表明血清BUN 也可以作为AKI 的早期预测指标。尿β2-MG 由肾小球滤过，大部分在肾小管中重吸收和分解，研究表明，β2-MG可以作为AKI 等肾脏疾病的生物标志物[21-22]。白细胞的数值变化可以反映机体炎症水平。肾脏中丰富和多样化的内皮细胞群会释放炎症因子，导致AKI的发生[23]。此外，中性粒细胞可以通过阻断肾微血管系统及释放氧自由基和蛋白酶参与肾损伤[24]。因此感染患者白细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的数目及百分比可以作为AKI 的有效预测指标。尿β2-MG 与AKI患者的病情严重程度及预后密切相关[25]，可以作为AKI 患者病情及预后评估的重要指标。王锦栋等[26]的研究也表明高水平β2-MG 是导致脓毒症AKI 患者不良预后的相关因素。感染会导致肾组织低灌注、缺氧，使乳酸水平升高，从而促进无糖酵解，促使LDH 和α-HBDH 水平升高[27-28]。本研究表明LDH和α-HBDH 水平可作为感染患者AKI 发生的早期监测指标。此外，朱赟等[29]的研究表明测定血清LDH水平可能有助于临床判定脓毒症患儿是否并发AKI。AST 和ALT 主要是由肝脏合成的转氨酶，其中ALT与氧化应激和全身炎症有关[30]，本研究表明ALT 及AST 可作为感染患者AKI 发生的预测指标，其机制可能与炎症导致机体发生氧化应激，使肾脏血管收缩，肾血流减少，肾小球滤过率降低有关。范妙仪等[31]的研究也表明脓毒症并发AKI 组和不并发AKI组相比，ALT 和AST 之间的差异有统计学意义。凝血异常在感染患者中较为常见，是用于判定感染患者预后不良的指标之一[32-33]。本研究表明，APTT 能较好地预测脓毒症是否并发AKI，其机制可能与感染时凝血功能障碍、肾脏血管内皮细胞功能紊乱有关。

AKI 的早期识别及治疗对于临床预后至关重要，尽管已经开发了多种风险预测模型来识别AKI，然而这些模型的稳定性和适用性仍存在争议。目前还没有标准化的预测模型可用于临床预测感染患者发生AKI 的风险。本研究利用XGBoot 算法所构建的AKI 临床预测模型主要是针对感染患者制定，对临床上易于获取和监测的实验室检查指标进行分析，提高了该模型的临床适用性，且通过十折交叉法进行内部验证显示构建的该预测模型具有良好的预测性能。虽然该模型尚缺乏进一步的外部验证和临床实践，然而由于其良好的性能和临床可解释性，可为临床医师决策提供重要的参考信息。当然，本研究也存在着一些不足：部分病例资料不完整，不排除其他有意义的指标未纳入研究。此外，考虑到回顾性分析的不足，仍需做进一步的前瞻性研究来进行验证。