基于真实世界氢溴酸樟柳碱注射液治疗急性缺血性脑卒中的有效性及药物经济学评价

万 峰 张学斌 吴 波 成云芳

脑卒中是严重危害人类健康的重大慢性非传染性疾病，是全球致死、致残的主要病因[1-4]，是我国成人致死、致残的首位病因，发病率有逐年升高的趋势。急性缺血性脑卒中是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中患者的60%～80%，具有发病率高、复发率高、致残率高、死亡率高、经济负担重等特点[5-6]。《2021 年中国卫生健康统计年鉴》[7]显示，2020 年公立医院出院脑梗死患者为3 961 935 例，人均医药费用9 823.9 元，较2009 年，分别增长332.49%和42.92%，给社会及家庭带来了沉重的经济负担。因此，缺血性脑卒中药物治疗方案的经济学研究显得尤为重要。急性缺血性脑卒中的有效治疗措施非常有限，且在实际应用中多存在各种局限。氢溴酸樟柳碱注射液为我国原创单体化药，现有文献资料表明其可有效治疗急性缺血性脑卒中，且近年来已广泛应用于临床；而急性缺血性脑卒中治疗方案的选择对患者的健康和医保费用等均有重要影响。因此，本项目拟在真实临床环境下，在研究氢溴酸樟柳碱注射液治疗急性脑卒中的临床疗效基础上，对其进行成本-效果和成本-效用分析，以指导临床用药，为国家相关部门制定和调整相关药品报销目录提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本项目是基于急性缺血性脑卒中治疗的一项真实世界的回顾性队列研究。研究对象来源于2018 至2020 年，氢溴酸樟柳碱注射液在销医院。根据氢溴酸樟柳碱注射液临床使用医院的所属省市、医院等级情况，采用分层随机抽样的方法，选择31 家医院2018 年2 月至2020 年7 月住院治疗的急性缺血性脑卒中患者作为研究对象。纳入标准：1）符合急性缺血性脑卒中诊断标准[8]；2）性别不限；3）年龄≥18 岁；4）氢溴酸樟柳碱注射液暴露组：治疗过程中使用了氢溴酸樟柳碱注射液，且不少于7 d；5）氢溴酸樟柳碱注射液非暴露组：治疗过程中未使用氢溴酸樟柳碱注射液；6）可通过医院电子病历，或出院不足1 个月，可通过电话、视频等方式随访，从而获取入院和出院前美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin 量表（mRS）评分的受试者。排除标准：1）医院信息系统患者诊疗记录不全者；2）医院信息系统患者诊疗具体用药记录不完整、不全面者；3）医院信息系统中无治疗前后效果指标（NIHSS 评分、mRS 评分、死亡）评价记录者。

1.2 干预方案

按药物干预方式分为氢溴酸樟柳碱注射液组（暴露组）和未使用氢溴酸樟柳碱注射液组（非暴露组）。暴露组：2 mg 氢溴酸樟柳碱注射液使用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液100 或250 ml 溶解后静脉滴注，2 mg/次，1 次/d 或2 次/d，连续用药不低于7 d。非暴露组：未使用氢溴酸樟柳碱注射液，参考《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[8]执行。

1.3 有效性指标

NIHSS 评分、mRS 评分入院和出院时的变化。

1.4 成本确认和测量

本研究的药物经济学评价主要从医保角度出发，成本只考虑直接医疗成本。成本来源于患者住院期间的费用明细。因真实世界研究患者生命质量量表评估数据的缺失，故该项研究药物经济学评价的健康产出指标为实际临床效果指标，包括患者住院期间NIHSS 评分变化和出院时残障率（mRS 评分≥2 的比例）相较于入院时的降低幅度；效用值采用国际上已发表文献中NHISS 评分与Utility 的关系计算效用值的变化。

因本项目采用的是回顾性队列研究设计，临床真实世界中没有相应的量表评估患者不同时点的生命质量相关数据。因此参考Neurology 杂志上文献[9]的方法，依据患者NHISS 评分变化量计算不同组别缺血性脑卒中患者效用值变化。

1.5 统计学分析

研究数据应用SAS 9.3 进行统计分析。根据分析指标的分布，若资料符合正态分布，采用参数检验，若资料不符合正态分布且经数据转换仍不符合参数检验要求，则采用非参数检验。定量指标以例数（N）、均数（Mean）、标均差（SD）等进行统计描述。分类指标的描述使用各类的例数（N）和百分数（%）进行统计描述。假设检验统一使用双侧检验，取α=0.05。双侧检验的P＜0.05，认为有统计学意义。数据拟从以下几个方面进行分析：1）两组可比性分析，若存在基线差异，将采取协方差分析、计量经济学模型分析等进行校正；2）健康产出指标分析，比较两组NIHSS、mRS 评分；3）药物经济学分析，包括成本分析、成本-效果/效用分析、敏感性分析。

2 结果

2.1 队列人群描述

采用分层随机抽样的方法，共筛选2 745 例急性缺血性脑卒中住院患者，最后纳入2 298 例进入研究，暴露组和非暴露组各1 149 例。性别比（男∶女）暴露组为1.58，非暴露组为1.84；发病至入院时间暴露组（39.25±33.93）h，非暴露组（44.12±36.22）h；户籍比（城镇∶农村）暴露组为1.56，非暴露组为1.39；平均住院时间暴露组（10.74±5.11）d，非暴露组（11.60±5.20）d；两组急性缺血性卒中试验（TOAST）病因/发病机制分型和牛津郡社区卒中项目（OCSP）分型，入院NIHSS 评分、mRS 评分，脑卒中史、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心房颤动史等既往史，抗血小板、抗凝、降纤等合并药物使用情况等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。平均年龄暴露组（65.17±10.23）岁，非暴露组（65.74±10.60）岁，虽两组差异有统计学意义（Z=-3.372 6，P=0.010 7），但从数字上看，差异无现实意义。具有可比性。

2.2 健康产出指标

2.2.1 mRS 评分变化 暴露组出院时mRS 评分≥2比例由入院时的63.62%降至29.33%，降低34.29%；非暴露组出院时mRS 评分≥2 比例由入院时的58.66%降至34.03%，降低24.63%。两组残障率（mRS评分≥2）降低幅度相差近10%。见表1。

表1 暴露组和非暴露组患者mRS 评分实际变化情况(%)

因入院时，暴露组mRS 评分≥2 比例高于非暴露组4.96%，为排除两组患者入院时mRS 评分不同对患者残障转归的影响，采用直接标准化法消除两组患者基线时mRS 评分不同分级差异对出院时mRS评分的影响。以两组入院时不同mRS 评分分级的患者合并作为标准组患者，分别按照每组不同等级患者出院与入院相比降低比例计算标准组患者中不同等级患者的预期人数，然后计算标准患者中mRS 评分≥2 的人数。经标准化后，暴露组和非暴露组患者出院时mRS 评分≥2 的比例相比于入院分别降低8.83 %和1.89%，两组降低幅度比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 暴露组和非暴露组出院时与入院时相比mRS 评分≥2 比例下降比较(%)

2.2.2 NIHSS 评分变化 暴露组NIHSS 评分由入院时的6.37 分降至出院时3.48 分，非暴露组患者由6.34 分降至3.79 分；两组评分降低幅度相差0.34 分。见表3。

表3 观察期内暴露组和非暴露组NIHSS 评分实际变化情况(分,±s)

表3 观察期内暴露组和非暴露组NIHSS 评分实际变化情况(分,±s)

组别 入院 出院 变化量 统计量 P 值暴露组 6.37±4.24 3.48±2.83 2.89±2.38非暴露组 6.34±4.34 3.79±3.37 2.55±1.86 Z=2.134 9 0.032 8

考虑到暴露组和非暴露组患者基线时疾病严重程度存在差异，以基线时患者NIHSS 评分为协变量，出院时NIHSS 评分变化量为因变量进行协方差分析。分析得知，模型方差分析F为1 272.58，P＜0.000 1，表明协方差分析模型有统计学意义。入院时NIHSS评分对出院时NIHSS 的变化量（基线-疗后）的影响具有统计学意义（F=2 516.65，P＜0.000 1）；经协变量调整后，两组患者NIHSS 评分变化量差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 暴露组和非暴露组NIHSS 评分变化协方差分析结果

经协方差分析修正后暴露组NIHSS 评分降低2.89 分，非暴露组降低2.56 分，两组评分降低幅度相差0.33 分，与修正前结果基本一致。见图1。

图1 两组患者NIHSS 评分变化差异校正均数比较

2.2.3 患者效用值变化 参考患者NIHSS 评分变化统计得出，出院时相对于入院时人均效用值变化，暴露组大于非暴露组，差异有统计学意义（P＜0.000 1）。见表5。

表5 暴露组和非暴露组患者出院时相对于入院时人均效用值变化

2.3 成本-效果分析

2.3.1 成本分析 本项目主要从医保角度进行评价，成本为急性缺血性脑卒中患者住院期间所花费的医院费用，包括床位费、一般医疗服务费、护理费、检查费、治疗药物费用、血液及其制品费、耗材费和其他费用等。暴露组人均总费用为21 329.97 元，比非暴露组（总费用为18 990.42 元）高2 339.6 元。虽然暴露组的总费用高于非暴露组，但从不同类别费用看，基本上非暴露组的费用均比暴露组高。见表6。

表6 暴露组和非暴露组患者人均住院直接医疗成本(元,±s)

表6 暴露组和非暴露组患者人均住院直接医疗成本(元,±s)

项目 暴露组 非暴露组床位费 449.31±818.09 628.76±517.22一般医疗服务费846.59±3 429.18 1 478.58±5 134.76一般治疗服务费487.51±774.35 516.19±825.50护理费 363.23±489.86 384.70±499.31检查费 5 774.91±3 671.86 6 003.55±3 831.43药物费用 11 787.50±5 726.95 8 933.49.33±4 959.23樟柳碱费用 3 682.09±2 113.92 0.00其他西药费用 7 797.05±6 684.93 8 473.21±5 238.83中药费用 308.36±643.15 460.28±5 665.79血液制品费 5.94±55.46 17.33±97.21耗材费 516.11±4 507.69 235.83±609.61其他费用 1 098.87±597.87 791.99±845.87总费用 21 329.97±12 744.80 18 990.42±9 006.67

2.3.2 成本-效果分析 从NIHSS 评分成本-效果分析来看，暴露组成本-效果比为7 380.62，略低于非暴露组的7 447.06。增量成本-效果比为6 882.35，即使用氢溴酸樟柳碱注射液相比于不使用，患者多降低1 个NIHSS 评分需要多付出6 882.35 元的成本。暴露组mRS 评分≥2 比例的成本-效果比为622.05，同样低于非暴露组的771.01。增量成本-效果比为242.24，即使用氢溴酸樟柳碱注射液相比于不使用，mRS 评分≥2 比例每多降低1 个百分点，使用氢溴酸樟柳碱注射液患者需要多付出242.24 元的成本。见表7。

表7 暴露组和非暴露组NIHSS 评分变化和mRS 评分变化的成本-效果分析

2.3.3 成本-效用分析 根据此方法推算出暴露组患者1 年内获得的QALYs 为0.102 4，高于非暴露组的0.081 3，两组之间差异有统计学意义（P＜0.05）。见表8。

表8 参考文献资料估算两组不同时间效用值变化

2.3.4 敏感性分析 本研究对成本变量和临床效果变量在原有基础上上下浮动10%进行单因素敏感性分析。单因素敏感性分析结果以旋风图表示。见图2～3。由图2 可知，对于住院期间NIHSS 评分变化，影响增量成本-效果比最大的因素是效果本身，其次是总成本，氢溴酸樟柳碱注射液成本变化对增量成本-效果比影响最小。由图3 可知，对于mRS 评分≥2 比例变化，影响增量成本-效果比最大的因素是总成本，其次是效果本身，氢溴酸樟柳碱注射液成本变化同样对增量成本-效果比影响最小。

图2 NIHSS 评分变化的成本-效果敏感性分析

图3 mRS 评分变化的成本-效果敏感性分析

由图4 可知，影响增量成本-效用比最大的因素是总成本，其次是QALYs 本身，氢溴酸樟柳碱注射液成本变化同样对增量成本-效用比影响最小。

图4 1 年内获得的QALYs 成本-效用敏感性分析

3 讨论

脑卒中已成为我国居民的第一死因。2010 年全球疾病负担（GBD）研究报告显示，其已成为全球影响伤残调整生命年（DALYs）减少的第三大疾病。研究表明，近年来我国脑卒中所导致的DALYs 减少仍在加剧[3]。有学者[10]在浙江省60 岁以上人群脑卒中的疾病负担研究中指出，脑卒中给社会造成间接经济负担约55 621.6 万元。有学者[11]分析中国居民高血压造成冠状动脉粥样硬化性心脏病和脑卒中的直接经济负担，发现2003 年中国35～74 岁人群高血压和脑卒中的直接经济负担分别为201.5 和242.9 亿元人民币，其中由高血压导致的脑卒中直接经济负担达190.8 亿元人民币。脑卒中给社会及家庭带来了沉重的经济负担，缺血性脑卒中是脑卒中的主要类型[12]。目前，针对急性缺血性脑卒中的有效治疗措施较少，仍以对症治疗为主，特异性治疗手段匮乏，现有指南Ⅰ级推荐的治疗措施仅包括溶栓、抗血小板、降脂、抗凝、降纤等[13]，但这类治疗手段在临床实际应用中因各种局限，效果往往难以让临床和患者满意。

氢溴酸樟柳碱注射液为我国原创单体化药，其原料药于1965 年由中国医学科学院药物研究所等单位自茄科植物唐古特莨菪根部分离提取获得，曾荣获全国科学大会奖、国家发明三等奖，于1981 年获批上市。临床应用于缺血性脑卒中、缺血性视神经病变、帕金森病等治疗。其治疗缺血性脑卒中的作用机制主要与通过解除血管痉挛、调节微血管自律运动、促进脑梗死缺血周围区域血管新生、抑制脑血栓形成、抑制血小板聚集等改善脑组织血液循环[14-19]，及减轻脑组织缺血再灌注损伤而发挥神经保护[20-25]等作用有关。氢溴酸樟柳碱治疗急性缺血性脑卒中的作用机制明确，且临床常用于急性缺血性脑卒中的治疗，但目前尚未见真实世界研究数据报道。而真实世界研究相较于随机对照试验（RCT）研究，其研究条件更符合临床实践，可更有效地纳入大样本人群，能够相对真实地反映在实际医疗环境下药物的有效性、安全性和经济性。因此本研究采用真实世界的研究方法评估氢溴酸樟柳碱注射液对急性缺血性脑卒中患者神经功能、致残程度的影响，并评价其在真实环境下，治疗急性缺血性脑卒中的经济性。

本研究通过回顾性分析氢溴酸樟柳碱注射液临床在用的31 家医院，使用氢溴酸樟柳碱注射液和未使用氢溴酸樟柳碱注射液的各1 149 例急性缺血性脑卒中患者住院期间的神经功能变化以及住院费用等相关数据发现，使用比未使用氢溴酸樟柳碱注射液患者NIHSS 评分多降低0.34 分；使用比未使用氢溴酸樟柳碱注射液患者mRS 评分≥2 比例降低幅度高出近10%；使用比未使用氢溴酸樟柳碱注射液患者住院总费用高2 340 元，但高出的部分主要为氢溴酸樟柳碱注射液成本（人均成本3 682 元）所致，虽然使用氢溴酸樟柳碱注射液增加了3 682 元的费用，但不使用氢溴酸樟柳碱注射液患者其他类别费用基本比使用组高，比如人均西药费用，氢溴酸樟柳碱注射液暴露组比非暴露组低676 元（7 797 元vs. 8 473 元）；其他如一般医疗服务费、护理费、床位费等类别费用，这是否由于使用氢溴酸樟柳碱注射液导致其他直接治疗急性缺血性脑卒中药物使用比非暴露组略微减少所致，可能需要进一步研究证实。

本研究结果显示，氢溴酸樟柳碱注射液对急性缺血性脑卒中患者在近期神经功能、残障程度改善方面有效。虽使用氢溴酸樟柳碱注射液比未使用的患者NIHSS 评分仅多降低0.34 分，但根据疾病的发病机制、诊疗进展及其他RCT 研究结果，治疗1 周左右的试验组比对照组也仅多降低0.36～0.40 分[26-29]，因此认为在真实世界中，多降低0.34 分，是非常有意义的。成本-效果分析显示，使用氢溴酸樟柳碱注射液相比于不使用，患者多降低1 个NIHSS 评分需要多付出6 882.35 元的成本；mRS 评分≥2 比例每多降低1 个百分点，需要多付出242.24 元的成本。参考国际著名杂志的文献数据测算得知，暴露组患者1 年内获得的QALYs 为0.102 4，高于非暴露组的0.081 3，两组之间差异有统计学意义；即使用常规基础治疗联合氢溴酸樟柳碱注射液患者人均每多获得1 个QALY 只比仅常规基础治疗患者多付出100 900.5 元。参考WHO 推荐的关于药物经济学评价的推荐阈值意见，即增量成本-效果比＜人均GDP，增加的成本完全值得；人均GDP＜增量成本-效果比＜3 倍人均GDP，增加的成本可以接受；增量成本-效果比＞3 倍人均GDP 则增加的成本不值得。我国2019 年人均GDP 超过万美元标准[25]（10 276 美元），因此使用氢溴酸樟柳碱注射液治疗急性缺血性脑卒中是值得的。临床效果的单因素敏感性分析结果提示，无论是对于急性缺血性脑卒中患者住院期间神经功能改善，还是残障程度改善，氢溴酸樟柳碱注射液成本变化相比于住院总成本、效果本身而言对增量成本-效果比影响相比于其他影响因素均是最小的。综上，无论是从医保、家庭还是全社会卫生健康角度来看，在常规治疗基础上，加用氢溴酸樟柳碱注射液治疗急性缺血性脑卒中是值得的，具有药物经济学优势。

但由于各种原因，本研究存在一定不足之处：1）从有效性评价指标考虑，因是回顾性研究，选择了治疗后NIHSS 评分和mRS 评分作为主要评价性指标，未选择经典的3 个月mRS 评分作为主要评价性指标；2）从药物经济学评价考虑，由于数据来源的原因，未有生命质量方面的指标，只能借助已发表的高质量文献估算QALYs 进行成本-效用评估；3）治疗对患者中长期效果的影响无法评估，但1 周左右的NIHSS 评分一定程度可预测中长期患者神经功能[29]；4）从真实世界角度来看，数据量还是略显不足，还有待于下一步进行研究。