孙明瑜教授运用一气周流理论治疗NAFLD用药规律探讨*

惠登城 王 铮 边艳琴 孙明瑜△

非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)是一种复杂的疾病,其病理特征为超过5%的肝细胞发生脂肪变性,发病原因涉及饮食、遗传、环境因素,并与代谢密切相关[1]。在高热量饮食、运动缺乏的现状下, NAFLD已成为最主要的慢性肝病[2]。据流行病学统计,目前全球NAFLD的患病率已超过25%[3],并可能持续增高。中国成人中NAFLD的患病率约为15%,其中肥胖、2型糖尿病是主要的危险要素[4]。NAFLD作为代谢综合征的肝脏表现,可能伴随全身的代谢功能障碍,西药的单靶点治疗对NAFLD疗效欠佳,而且至今欧盟和美国尚无获得批准的西药针对NAFLD的治疗。尽管开展了大量临床研究项目,但都有一定的局限性,大部分仍处于研究阶段。因此早期应用中医药治疗,可以发挥其多成分、多靶点、多通路的优势达到缓解NAFLD甚至治愈的目的。

根据NAFLD临床特征,中医学将其归属于“肝着、脂浊、肝癖”等范畴。黄元御先生《金匮悬解》中言:“肝着者,肝气痹着而不舒也”[5]。“癖者,在于两胁之间,有时而痛是也”[6]。这对NAFLD的病位和病理因素有了初步的描述。针对NAFLD的病因,各个医家有其独特的见解。国家级名老中医钱英教授认为NAFLD病机不离虚、痰、瘀、湿,病因乃患者饮食不节,导致脾虚肝郁,气血失运,痰瘀湿互结,痹阻肝络而生[7]。对于发展阶段的NAFLD,有学者认为其基本病机为湿热蕴结于血分,当以清热祛湿化瘀为要[8]。

孙明瑜教授作为清代御医黄元御的第七代代表性传人及持有人,师从于第六代传人陕西省名中医孙洽熙教授,从事肝病临床及科研近30年。孙师在诊治NAFLD时,贯承黄元御先生的“一气周流,土枢四象”的学术思想,认为脾土对全身之气的运动具有重要作用,脾胃枢轴转动,升降斡旋,升清降浊,影响一身之气的运转。正如黄元御先生《四圣心源》中谓:“四象即阴阳之升降,阴阳即中气之浮沉。分而名之,则曰四象,合而言之,不过阴阳。分而言之,则曰阴阳,合而言之,不过中气所变化耳”。NAFLD患者饮食不节,过食肥甘厚味,耗伤脾胃,影响其枢轴转动之功,浊气不降,清气不升,肝木郁滞。正如黄师提到:“戊己升降,全凭中气,中气一败,则己土不升而清阳下陷,戊土不降而浊气上逆”[9]。清气不升,浊气不降,积病内生。孙师在治疗NAFLD时以脾胃为中心,通过恢复中轴枢转,带动一身之气运转,进而恢复肝脏的生理功能。以下将通过回顾性资料对孙师治疗NAFLD的临床经验进行总结。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2018年1月—2018年12月上海中医药大学附属曙光医院孙明瑜教授脂肪肝专科门诊就诊的NAFLD患者。符合4种证型的NAFLD患者共计153例,其中男性74例,女性79例;年龄在18～39岁70例,40～59岁64例,60～65岁19例。在证型分布方面,多为肝郁脾虚证和湿热内蕴证,其后依次为痰浊内阻证、痰瘀互结证。

1.2 病例筛选标准

1.2.1 NAFLD诊断标准NAFLD诊断参考中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精肝病学组《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年1月修订)》[10]和2017年《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[11],NAFLD诊断标准为符合以下3条:①无饮酒史或者摄入酒精折合成乙醇摄入量男性<140 g/周,女性<70 g/周;②排除其他可致脂肪肝的疾病;③肝脏B超符合弥漫性脂肪肝的影像诊断标准。

1.2.2 中医证型中医诊断标准参考《非酒精性脂肪性肝病中西医结合诊疗共识意见2017年》[11]可分为肝郁脾虚、湿热蕴结、痰浊内阻、痰瘀互结4证。

1.2.3 纳入标准①符合NAFLD诊断标准;②符合NAFLD中医诊断及证型;③有完整可查询的中药处方开具;④性别不限,年龄18～65岁。

1.2.4 排除标准①酒精性肝病、HBV或HCV感染、药物性肝病、自身免疫性肝炎、遗传代谢性疾病等可导致脂肪肝的特定肝病[11];②伴有肝硬化、肝癌、精神疾患及其他器官严重器质性病变;③过量饮酒者(男性>280 g/周,女性>140 g/周)[11];④法律意义上的残疾者;⑤妊娠或哺乳期妇女;⑥研究者认为不宜入选本试验者;⑦方剂药物组成缺失者。

1.3 方法

1.3.1 数据规范化处理对纳入处方中的中药参考《中华人民共和国药典·一部》[12]中所规定的药名进行标准化处理,所有别名、俗名以及炮制后的药名,均按标准进行更正。

1.3.2 统计方法与数据分析将NAFLD患者基本信息、证型、方药及主要中医症状资料录入Excel表中,建立脂肪肝数据库。运用IBM SPSS Statistics 26.0分析治疗前后患者血生化指标,运用 SPSS Modeler 18对中药进行关联分析,采用的是Apriori法,其中将支持度设为≥30%,置信度≥80%,前项最大为3。运用Cytoscape 3.8.2绘制中药复杂网络图。

2 结果

2.1 疗效评价对患者的谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)、谷草转氨酶(Aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰转移酶(γ-glutamyl transpeptadase,GGT)、总胆固醇(Total cholesterol,TC)、尿酸(Uric acid,UA)进行前后对照(见表1),其中ALT、AST、GGT较治疗前显著改善(P<0.01),治疗后TC较治疗前有一定程度降低(P>0.01)。另外,治疗后UA虽然较治疗前差异无统计学意义(P>0.05),但其也有下降的趋势。

表1 治疗前后患者肝功能 TC UA比较 [例,

另外,在中医症状方面,对频次最高的肝郁脾虚证进行中医症状分析,其中治疗前乏力(93.15%)、腹胀(82.19%)、食欲不振(72.6%)等中医症状最为频发;治疗后肝郁脾虚型NAFLD患者中医症状较治疗前占比降低,其中乏力(16.44%)、腹胀(20.55%)、食欲不振(13.70%)改善最明显。见图1

图1 治疗前后肝郁脾虚型患者中医症状图

2.2 中药应用统计情况经统计,所有纳入患者应用的中药,共计205味,频次累计4302次。其中,使用≥30 次的中药有42味,占总位数的20.5%,出现频次占总频次的71.8%。其中孙师使用频次较高的有垂盆草(3.16%)、北沙参(3.05%)、丹参(3.02%)、白术(3.02%)、甘草(3.00%)。见表2。

表2 常用药物频次及占比

2.3 置信度关联度及核心药物复杂网络图 用Apriori法对数据进行关联规则分析,支持度较高的药对主要有“山楂-垂盆草”“丹参-垂盆草”“白术-北沙参”“茯苓-白术”“白术-甘草”“北沙参-茯苓”“山楂-丹参、垂盆草”“北沙参-白术、茯苓”等。见表3。

表3 中药置信度和支持度

2.4 证型分层分析接下来对各证型进行分层统计,其中频次最高的前10味药中,北沙参、白术、茯苓、甘草、垂盆草、丹参、山楂为各证型共用药。北沙参、白术、茯苓、甘草、垂盆草、山楂、丹参为各证型常用药。见图2,表4。

图2 核心药物复杂网络图

表4 证型分层中药频次

2.5 肝郁脾虚型核心网络及关联规则鉴于肝郁脾虚型NAFLD患者占比相对较高,接下来对肝郁脾虚型进行单独分析,探讨肝郁脾虚型独特用药。运用Cytoscape对肝郁脾虚型进行中药复杂网络图,该网络图有41个节点,187条边。见图3。对该网络图进行拓扑分析计算Degree值,并按照Degree值调整节点颜色。其中Degree值排名靠前的中药为白术、北沙参、垂盆草、甘草、山楂、丹参、茯苓、金银花、柴胡、白芍。其中除外各证型共用药,柴胡和白芍的支持度最高(支持度63.0,置信度82.6)。

图3 肝郁脾虚型中药复杂网络图

3 讨论

“一气周流,土枢四象”理论是黄师的主要学术思想,“中气者,和济水火之机,升降金木之轴”[9],脾胃和四象关系最为密切,脾胃得运,一身之气运转。孙师在NAFLD的治疗上,传承了黄元御先生重视脾胃的学术思想,壮益中气,恢复中轴运转之功。《素问·刺法论》言:“欲令脾实……宜甘宜淡”,选药以甘、淡、清灵健运为主[13]。四君子汤为治疗中州虚弱的基本方,可培补脾胃,以壮四方,恢复一身之气的运转。孙师运用四君子汤时,在结合理论的基础上具有自己的见解。因人参大补元气,NAFLD患者尚不至此程度,恐过犹不及,孙师常以太子参、党参代之。脾虚为主患者常予太子参;如患者兼有血虚,可用党参代之。在茯苓和白术的用量上,孙师有一定的考究,若患者水湿为盛,则茯苓的用量大于白术;若脾虚为主则反之。此外,方药的炮制与否也应当考虑其中,麸炒白术性较温和,但若患者兼有大便不通,则以生白术代之。

在NAFLD的治疗上,舒畅一气周流通路尤为关键。“脾土左旋,生发而令畅,故温暖而生乙木”[9]。中焦脾胃功能受损,肝气失于升发,气机郁滞,一气周流通道受阻。NAFLD一般病程较长,肝病日久,失于疏泄,少阳枢机不利。孙师在治疗时,常用柴胡和白芍配伍,以养肝体、疏肝气,气血同调,恰适肝“体阴而用阳”之性。柴胡为少阳枢机不利常用药,辛行苦泄,疏利少阳,但是其性升散,可能耗伤肝阴,阴虚阳亢、气机上逆者慎用。且其用量应仔细考究,孙师常用6～9 g以疏肝解郁,以利少阳枢机。若肝郁气滞严重,可加入青皮、八月札、延胡索以加强疏肝行气之功。少阳枢机得利,肝气得以升发,保证气机周而复始的运行。且NAFLD患者常因脾虚运化无力,湿浊内生,气血化生乏源,且肝气郁滞,肝血失于依附,故出现肝血亏虚。肝开窍于目,肝血失于濡养,“诸病于内,必形于外”,患者可能会出现眼干、眼涩等症状。此时加入白芍、当归、丹参可以养肝血柔肝阴,恢复肝脏弹性。

临床长期实践中,孙师结合“一气周流”理论及临床经验,总结出健脾疏肝清化方用于临床治疗肝郁脾虚型NAFLD,方由柴胡、白芍、陈皮、北沙参、白术、茯苓、甘草、垂盆草、山楂、丹参组成。方中柴胡、白芍配伍,疏肝柔肝,顺从肝“体阴用阳”之性;陈皮性善理气;丹参养血活血,养肝体;白术、茯苓恢复中州运转,以启动“一气周流”通路;北沙参益阴生津;金银花清热解毒,治标为主;垂盆草清热解毒保肝;山楂消积降脂。全方肝脾同治,气血同调,扶正祛邪,恢复一身之气的运转。

基于目前的药理学研究,健脾疏肝清化方具有一定的优势,其可能从多条潜在通路发挥其疗效,其中柴胡中含有的柴胡皂甙a通过对肝X受体α(Liver X Receptor α,LXRα)的激活,减轻脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)所致的肝损伤[14];白芍苷通过提高腺苷酸激活蛋白激酶及蛋白激酶B磷酸化的水平,改善胰岛素信号转导及肝脏脂肪沉积[15];丹参多糖联合治疗可以通过调节肠道菌群和改善胰岛素抵抗[16],进而减轻肝脏脂肪沉积;金银花提取物可通过诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α的表达来预防肝脂肪变性[17];黄元御先生《玉楸药解》中言:“山楂消克磨化,一切宿肉停食、血癥气块皆除”[18],现代药理学研究山楂有调节血脂、保肝、抗氧化等作用[19]。结合上述的方药规律分析及现代药理学研究,健脾疏肝清化方治疗NAFLD是可行的,其可能通过调节多靶点降低肝脏脂肪沉积。由于个体差异性,在临床治疗时,仍需结合患者证候,灵活用药,才能达到较好的治疗效果。