头针辅助治疗急性高血压性脑出血疗效的系统评价及Meta分析

查 鹏 丛伶男

急性高血压性脑出血是一种临床常见急重症,为急性脑血管病变的主要病种之一,具有很高的致死率和致残率,严重危害患者身体健康,增加患者家庭、公共卫生和社会负担[1,2]。急性高血压性脑出血的有效治疗方案一直是神经学家讨论的热点问题之一,现有高血压性脑出血治疗方案大体分为内科治疗、手术治疗 (分为微创血肿清除术和开颅血肿清除术2种) 及中医药治疗,但尚无统一且完全有效的治疗方案[3,4]。因此,寻找更加有效的治疗方案尤为重要。

高血压性脑出血在中医理论中属于“出血性中风”范畴,其病因病机多属风、火、痰、瘀,诸邪化毒,损伤脑髓。中医治疗该病以活血化瘀为治疗的基本原则[5]。其中,中医针刺中的头针疗法是急性高血压性脑出血最常见的治疗方法之一[6]。头针是一种用针刺激大脑各区域对应的头皮区域,从而刺激反射相关神经组织,达到促进神经功能恢复的一种干预手段。尽管当前已经开展并发表了一些关于头针治疗急性高血压性脑出血疗效和安全性的临床试验研究,但相关研究的质量尚不得知,且没有基于疗效评价金标准设计“随机对照试验”的系统评价与Meta分析。因此,本研究基于头针治疗急性高血压性脑出血的相关随机对照试验开展系统评价与Meta分析,以便采用更高级别的证据系统性评价头针治疗急性高血压性脑出血的疗效和安全性,并使用GRADE方法对证据级别进行评价,从而为临床实践提供更有价值的参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准纳入标准: ①研究对象为急性高血压性脑出血,对年龄、性别、种族不进行限定;②试验组干预措施为在对照组干预措施基础上加载头针疗法;③对照组干预措施为西医疗法或假头针疗法;④主要结局指标为全因死亡率,次要结局指标包括血肿吸收情况、神经功能缺损程度评分、格拉斯哥昏迷量表评分和不良事件,纳入研究应报告以上至少1个结局指标;⑤研究类型为RCT研究。排除标准:①无法获取全文;②数据错误或涉嫌抄袭;③对同一试验重复发表的文献。

1.2 文献检索系统检索知网、万方、维普、PubMed和中国生物医学文献数据库。文献检索日期截至2022年11月28日。中文数据库检索词为:针刺、头针、头皮针、头穴、脑出血、出血性卒中、出血性中风,英文数据库检索词为acupuncture、cerebral bleeding、intracranial haemorrhage、intracerebral hemorrhage。根据不同数据库分别制定检索策略,如知网检索策略为“[(TI=‘针刺’ OR TI=‘头针’ OR TI=‘头皮针’ OR TI=‘头穴’) AND (TI=‘脑出血’ OR TI=‘出血性卒中’ OR TI=‘出血性中风’)]”。

1.3 文献筛选与资料提取将检索到的文献题录导入NoteExpress软件。首先对重复发表的文献进行排除,再根据提前制定好的纳入与排除标准,通过阅读剩余文献的题目、摘要及全文进行筛选。使用Excel 制作资料提取表对纳入文献进行资料提取。提取条目包括以下信息:题目、发表年份等文献基本信息,年龄、性别、诊断标准、病情程度以及受试者样本量等受试者基线特征资料,随机序列生成方法、分配隐藏方法及盲法等方法学要素信息,干预措施及结局指标数据等。

以上过程由2位作者分别进行并交叉核对结果,核对不一致处由2位作者协商。

1.4 方法学质量评价采用Cochrane协作网推荐的ROB评价工具对纳入的研究进行方法学质量评价。质量评价从以下7个方面进行考虑,包括:随机序列的生成(Selection bias)、分配方法隐匿(Selection bias)、患者和实施者盲法(Performance bias)、结局评价者盲法(Detection bias)、不完整结局数据(Attrition bias)、选择性结局报告(Reporting bias)和其他偏倚(Other bias)。以上每1方面都有可能被评价为低偏倚风险(Low risk of bias)、高偏倚风险(High risk of bias)或偏倚风险不清楚(Unclear risk of bias)。

以上过程由2位作者分别进行开展并交叉核对结果,核对出的不一致处由2位作者协商。

1.5 统计学方法采用RevMan 5.4软件对结局数据进行合并分析。二分类资料和连续型资料分别采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)、均数差(MD)表示。

进行结局数据的Meta分析时,如果I2≤ 50%,则采用固定效应模型对数据进行分析;若I2>50%代表研究间存在显著异质性,此时先核对数据的准确性,如果数据准确,则采用随机效应模型对数据进行合并,并谨慎解释结果。对于纳入文献量在10篇及以上的单个Meta分析,采用倒漏斗图进行纳入研究的发表偏倚分析。

2 结果

2.1 文献检索与筛选结果通过对各个数据库的检索共获取1666条文献题录,经过对检索到的文献查重排除掉972条,经过对题目和摘要阅读排除掉512条文。根据纳入与排除标准,对剩余的182条文献进行全文的阅读筛选,最终纳入12项随机对照试验研究[7-18]。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本特征本系统评价最终纳入的12项随机对照试验中,有10项[7-9, 11-17]为2组设计的试验,2项[10,18]为3组设计的试验(仅2组符合纳入标准的数据被用于分析)。所有纳入的试验共涉及952例急性高血压性脑出血患者。不同纳入试验研究的治疗时长为10 d至2个月不等。所有纳入试验的详细特征见表1。

2.3 偏倚风险评价纳入的12项试验研究中,有8项[7-9,12-14,16,18]报告了具体的随机序列生成方法,剩余4项[10,11,15,17]没有报告具体方法;除了1项试验[16]报告使用了信封法进行随机序列隐藏,剩余11项都没有报告随机隐藏信息。综上,有11项试验[7-15,17,18]的选择偏倚被评为高风险,1项[16]被评为低风险。尽管1项[10]报告采用了单盲,其它11项没有报告盲法信息,但根据各项试验中头针组和对照组干预措施详细信息可以判断,所有试验都不可能对患者和医生实施盲法,所以12项[7-18]试验的实施偏倚都被评为高风险,1项[10]测量偏倚被评为高偏倚,11项[7-9,11-18]的测量偏倚被评为不清楚。11项试验[7-16,18]无受试者失访或脱落,1项[17]报告存在受试者脱落,因而11项试验的失访偏倚被评为低风险,1项被评为高风险。所有试验都没有提及研究方案和注册信息,因此无法判断是否存在对结局指标的选择性报告,所以12项试验的选择偏倚被评价为不清楚。12项试验中有3项[7-9]报告了基金支持信息,其余9项[10-18]未提及相关信息,因此3项试验的其他偏倚被评价为低风险,9项被评价为不清楚。详细的偏倚风险评价情况见图2。综上,所有纳入试验的方法学质量均被评价为低质量。

2.4 主要结局指标(全因死亡率)共4项试验[9,11,12,17]报告了临床全因死亡率这一结局指标,均报告了头针组和对照组未发生患者死亡。其余8项试验未提及全因死亡率相关信息。

2.5 次要结局指标尽管该系统评价计划了格拉斯哥昏迷量表评分的评估作为次要结局指标,但所有纳入的试验均没有报告该结局,故该系统评价没有对此结局指标进行评价分析。

2.5.1 血肿吸收改善情况总共4项试验[8,15-17]报告了血肿吸收改善情况,其中有2项[8,17]报告了治疗前后的血肿基本吸收率,2项[15,16]报告了治疗前后的血肿体积变化。Meta分析情况如下。

血肿基本吸收率:总共2项纳入的试验报告了血肿基本吸收率这一结局指标。其中头针组为52例急性脑出血患者,对照组为56例患者。血肿基本吸收均被定义为:治疗后,血肿体积被吸收掉相较于治疗前的70%及以上。血肿基本吸收率=头针组(或对照组)血肿基本吸收例数/头针组(或对照组)总例数 × 100%。异质性检验提示各试验间异质性差异无统计学意义(P=0.74,I2=0)。尽管Meta分析结果提示头针组血肿基本吸收率是对照组的1.75倍,但组间差异无统计学意义(RR=1.73,95%CI[0.88,3.51])。见图3。

图3 血肿基本吸收率

血肿体积变化:2项试验报告了治疗前后的血肿体积大小。头针组和对照组分别为55例急性脑出血患者。异质性检验提示各试验间异质性差异无统计学意义(P=0.94,I2=0),故使用固定效应模型合并统计量。Meta分析结果提示头针组在减小血肿体积上优于对照组,且差异存在统计学意义(MD=-2.30 ml,95%CI[-4.20,-0.39])。见图4。

图4 血肿体积

2.5.2 神经功能缺损程度评分共9项纳入的试验[9-12,14-18]报告了治疗前后的神经功能缺损程度评分。其中头针组为300例急性脑出血患者,对照组为301例患者。异质性检验提示各试验间异质性显著(P=0.004,I2=65%),故使用随机效应模型合并统计量。Meta分析结果提示头针组在改善神经功能缺损程度上优于对照组(MD=-3.24分,95%CI[-4.62,-1.87])。见图5。

图5 神经损伤程度评分

2.6 不良事件共4项试验[7,8,12,13]报告了不良事件,其中3项报告了头针组和对照组均没有不良事件发生,另外1项则报告了头针组发生9例不良事件(电解质紊乱3例,应激性溃疡3例,肺部感染3例),对照组则发生了10例不良事件(电解质紊乱2例,应激性溃疡3例,肺部感染5例),组间比较差异无统计学意义(P<0.05)。

2.7 发表偏倚评估因为没有结局指标相关Meta分析达到倒漏斗图分析的试验数量要求,所以没有进行发表偏倚的评估。

3 讨论

急性高血压性脑出血是一种由高血压病引起的脑出血性疾病,国内发病率远高于西方国家,并且发病有年轻化趋势,为中国公共卫生带来极大负担,也为患者及其家庭带来巨大的压力和经济负担。因此,获取更为积极有效的干预措施使患者最大程度得到恢复极为必要。头针疗法作为一种常见中医非药物疗法,在急性高血压性脑出血的辅助治疗中具有一定潜力,但尚未发现高级别的循证证据支持。该项研究通过对既往相关已发表的文献进行系统检索、严格筛选后,纳入头针作为辅助疗法治疗急性高血压性脑出血的随机对照试验,采用系统评价和Meta分析的方法对纳入试验进行评价及综合。

该研究纳入12项符合纳入标准的随机对照试验,涉及952例急性高血压性脑出血患者。疗效评价提示,头针组在减小血肿体积以及改善神经功能缺损程度上均优于对照组,且差异存在统计学意义(血肿体积:MD=-2.30 ml,95%CI[-4.20,-0.39];神经功能改善:MD=-3.24分,95%CI[-4.62,-1.87]);在全因死亡率、血肿基本吸收率以及不良事件发生上,2组间差异无统计学意义。该研究是第1项头针作为辅助疗法治疗急性高血压性脑出血的系统评价与Meta分析的高级别循证医学证据,为使用头针治疗急性高血压性脑出血的临床实践及未来相关研究的进一步开展提供了证据参考。

由于该研究最终纳入的随机对照试验数量较少且各项试验在方法学设计上质量不高,所以本研究所生成的结果的可靠性受到一定影响。基于所纳入试验所存在的问题,建议今后将要开展的相关研究应当正确使用随机分配方法(如随机数字表法等)并对随机序列进行隐藏(如不透光密封信封等),对受试者、医生和数据分析者设盲(当无法对受试者和医生设盲时,也应尽可能对数据分析者设盲),采用正确方法对所需受试者样本量进行估算等。同时,进行研究报告撰写时,应对以上几点相关信息进行详细的报告和说明,并且应当遵循公认的国际报告规范。

4 结论

综上所述,结合头针疗法治疗急性高血压性脑出血,在减小血肿体积以及改善神经功能缺损程度上可增强疗效,且比较安全。但是由于纳入研究数量和方法学质量的局限性,今后应开展更多高质量随机对照试验进一步确认头针辅助治疗急性高血压性脑出血的疗效和安全性。