不同年龄分期儿童传染性单核细胞增多症的临床分析*

刘瑞清,王 军,张玉凤,袁 娟,王小燕,宋 鹤,孙钊宁,孙欣荣,唐甜甜

西安市儿童医院感染二科,陕西西安 710003

传染性单核细胞增多症(IM)是由原发性EB病毒(EBV)感染引起的单核-巨噬细胞系统急性或亚急性淋巴细胞良性增生疾病[1],典型临床“三联征”为发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大,可伴有肝大、脾大,典型外周血特征为淋巴细胞和异型淋巴细胞增加[2]。由于IM发病年龄跨度大,婴儿至青春期儿童均可发病,且临床症状与体征多样,早期表现缺乏特异性,容易误诊为上呼吸道感染、急性化脓性扁桃体炎等多种疾病[3-4]。因此,本研究回顾性分析468例IM患儿的临床表现、并发症及实验室指标,总结不同年龄分期儿童IM的临床特点,以期提高临床医师对儿童IM的认识,为临床诊断提供参考,减少或避免误诊、漏诊。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年1月至2021年12月本院感染二科收治的468例IM患儿为研究对象。纳入标准:符合2021年中华医学会儿科学分会感染学组制定的《儿童EB病毒感染相关疾病的诊断和治疗原则专家共识》[2]中关于IM的诊断标准,其中临床诊断标准为满足任意3项临床表现(包括发热、咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝大、脾大和眼睑水肿)及任意1项非特异性实验室检查(包括外周血异型淋巴细胞比例≥0.10;6岁以上患儿外周血淋巴细胞比例>0.50或淋巴细胞绝对值>5.0×109/L),确诊标准为满足任意3项临床表现及任意1项原发性EBV感染的实验室证据[包括EBV衣壳抗原IgM抗体(抗EBV-CA-IgM)和EBV衣壳抗原IgG抗体(抗EBV-CA-IgG)阳性,且EBV核抗原IgG抗体(抗EBV-NA-IgG)阴性;单一EBV-CA-IgG抗体阳性,且EBV-CA-IgG为低亲和力抗体]。排除标准:有严重原发性心血管病变、肾脏疾病、肝脏疾病、呼吸系统疾病、血液系统疾病(包括噬血细胞综合征)、恶性肿瘤、内分泌与代谢疾病、原发性免疫缺陷病或影响其生存的严重疾病。本研究经本院医学伦理委员会批准(20210617-6)。

1.2方法 根据小儿年龄分期分为婴幼儿组(<3岁)、学龄前期组(3～<6岁)、学龄期组(6～<10岁)和青春期组(≥10岁),回顾性分析各年龄组IM患儿的临床资料,包括基本信息(年龄、性别、发病季节、住院天数、治疗及预后)、临床症状(发热、热程、打鼾、食欲减退、乏力、咽痛)、入院体征(咽峡炎、颈淋巴结肿大、肝大、脾大、眼睑水肿、皮疹)、并发症[累及系统、肝损害、继发性粒细胞减少、心肌损害、继发性血小板减少、急性结膜炎、急性肾小球肾炎(非链球菌感染)、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包积液]、病程中首次实验室指标(血常规、生化指标、其他指标和淋巴细胞亚群),分析比较4个年龄组IM患儿的临床特点。其中,血常规统计白细胞计数升高、淋巴细胞百分率升高、血红蛋白浓度降低、血小板计数降低、外周血异型淋巴细胞比率及升高的发生率;生化指标统计丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高、天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、肌酸激酶同工酶升高、三酰甘油升高、乳酸脱氢酶升高、肌酐升高的发生率;其他指标统计铁蛋白升高、红细胞沉降率升高、纤维蛋白原降低的发生率;淋巴细胞亚群统计辅助性T淋巴细胞(Th细胞)比例、抑制性T淋巴细胞(Ts细胞)比例、Th/Ts比值、B淋巴细胞比例、NK细胞比例及其变化情况的发生率。标准:血常规指标参考2021年10月1日起在全国正式实施的《儿童血细胞分析参考区间》(WS/T779-2021),外周血异型淋巴细胞比率≥10%为升高。生化指标参考《儿童临床常用生化检验项目参考区间》(WS/T780-2021)。将ALT较正常值上限升高2倍以上(即>80 U/L)定义为肝损害,根据严重程度分为轻度(80 U/L

1.3统计学处理 应用SPSS 24.0软件进行统计学分析。不服从正态分布的计量资料以M(Q1,Q3)表示,多组间比较采用Kruskal-WallisH检验;计数资料以例数、百分率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1基本信息 468例IM患儿年龄最小9个月,最大14岁11个月,中位年龄4岁3个月,男∶女为1.50∶1.00,秋季发病率最高(33.12%),住院天数7(5,8)d,接受干扰素雾化抗病毒治疗142例(30.34%),更昔洛韦静脉滴注联合干扰素雾化抗病毒治疗310例(66.24%),阿昔洛韦静脉滴注联合干扰素雾化抗病毒治疗16例(3.42%),预后良好,均临床治愈出院,无死亡。468例IM患儿包括婴幼儿组127例(27.14%),学龄前期组205例(43.80%),学龄期组115例(24.57%),青春期组21例(4.49%)。4个年龄组间性别、发病季节构成比比较,差异无统计学意义(P>0.05),学龄期组住院天数明显大于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05),见表1。

表1 4个年龄组IM患儿基本信息比较[n(%)或M(Q1,Q3)]

婴儿(<1岁)共3例,其中9月龄1例、11月龄2例,男2例、女1例,夏季发病1例、冬季发病2例,住院天数5 d 2例、7 d 1例。

2.2临床症状与入院体征 468例IM患儿临床症状与入院体征发生率位居前五的是颈淋巴结肿大(99.15%)、发热(90.38%)、打鼾(82.05%)、咽峡炎(79.70%)和眼睑水肿(79.06%)。热程最长21 d,学龄期组和青春期组热程大于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05)。学龄期组与青春期组、婴幼儿组与学龄前期组间热程比较,差异无统计学意义(P>0.05)。婴幼儿组脾大发生率低于其余3个年龄组(P<0.05),学龄前期组颈部淋巴结肿大发生率高于青春期组(P<0.05),学龄期组咽痛发生率明显高于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05),青春期组乏力和咽痛发生率高于其余3个年龄组(P<0.05);4个年龄组间发热、咽峡炎、肝大、眼睑水肿、打鼾、食欲减退、皮疹发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 4个年龄组IM患儿临床症状、入院体征比较[n(%)或M(Q1,Q3)]

3例婴儿入院时均有颈淋巴结肿大伴皮疹,其中2例有眼睑水肿、打鼾,2例入院前有发热(1例发热4 d,1例间断发热5 d),入院时均无发热、咽峡炎、肝大、脾大等症状与体征。

2.3并发症 234例(50.00%)IM患儿存在并发症,发生率位居前三的是肝损害(25.85%)、继发性粒细胞减少(19.44%)和心肌损害(11.97%)。234例存在并发症的患儿中,182例(77.78%)累及1个系统,49例(20.94%)累及2个系统,3例(1.28%)累及3个系统。学龄期组并发症总发生率高于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05),4个年龄组间并发症累及系统数量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 4个年龄组IM患儿并发症比较[n(%)]

121例(25.85%)IM患儿并发肝损害,学龄期组发生率明显高于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05),4个年龄组均以轻度肝损害为主,组间构成比比较,差异无统计学意义(P>0.05)。4例(0.85%)IM患儿并发急性肾小球肾炎(非链球菌感染),青春期组发生率高于学龄前期组(P<0.05)。4个年龄组间继发性粒细胞减少、心肌损害、继发性血小板减少、急性结膜炎、孤立性血尿、急性腮腺炎、急性中耳炎、心包积液的发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

3例婴儿均并发心肌损害,表现为肌酸激酶同工酶升高,其中1例合并中度肝损害。

2.4病程中首次血常规指标结果 243例(51.92%)IM患儿血常规提示白细胞计数升高,289例(61.75%)淋巴细胞百分率升高,外周血异型淋巴细胞比率为12%(7%,16%),276例(58.97%)外周血异型淋巴细胞比率升高。学龄期组和青春期组淋巴细胞百分率升高的发生率高于婴幼儿组和学龄前期组(P<0.05),其余指标各组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 4个年龄组IM患儿血常规比较[n(%)或M(Q1,Q3)]

2.5病程中首次生化及其他指标检测结果 267例(57.05%)IM患儿存在ALT升高,且在婴幼儿组、学龄前期组、学龄期组间ALT升高的发生率比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。214例(45.73%)IM患儿存AST升高,学龄期组、青春期组AST升高的发生率明显高于婴幼儿组(P<0.05),学龄期组AST升高的发生率高于学龄前期组(P<0.05)。79例(16.88%)IM患儿存在肌酸激酶同工酶升高,学龄期组肌酸激酶同工酶升高的发生率明显低于婴幼儿组、学龄前期组(P<0.05)。38例(8.12%)IM患儿存在铁蛋白升高,学龄期组铁蛋白升高的发生率高于婴幼儿组(P<0.05)。三酰甘油升高、乳酸脱氢酶升高、肌酐升高、红细胞沉降率升高、纤维蛋白原降低的发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 4个年龄组IM患儿生化及其他指标检测结果比较[n(%)]

2.6病程中首次淋巴细胞亚群分析结果 364例IM患儿进行淋巴细胞亚群检测,主要表现为Th细胞比例降低、Ts细胞比例升高、Th/Ts比值降低、B淋巴细胞比例降低。关于Th细胞比例、Ts细胞比例、Th/Ts比值和B淋巴细胞比例,在婴幼儿组与其余3个年龄组间比较,差异均有统计学意义(P<0.001),在学龄前期组与其余3个年龄组间比较,差异均有统计学意义(P<0.001),但在学龄期组与青春期组间比较,差异无统计学意义(P>0.05)。婴幼儿组NK细胞比例高于学龄前期组和学龄期组(P<0.05),Th细胞比例降低的发生率明显低于学龄前期组和学龄期组(P<0.001),B淋巴细胞比例降低的发生率明显低于其余3个年龄组(P<0.001)。见表6。

表6 4个年龄组IM患儿淋巴细胞亚群比较[n(%)或M(Q1,Q3)]

3 讨 论

与西方发达国家IM好发于青春期儿童和成人不同[7-8],我国IM发病的高峰年龄在4～6岁,成人IM相对罕见[2,9]。本研究中儿童IM发病的中位年龄为4岁3个月,学龄前期组发病率最高,青春期组发病率最低,男性发病率高于女性,秋季发病率最高,与国内其他学者报道基本符合[1,10-11]。4个年龄组间性别、发病季节构成比比较,差异无统计学意义(P>0.05),在一定程度上证实了我国儿童IM的发病特点。

本研究显示除了IM的典型临床“三联征”(发热、咽峡炎和颈部淋巴结肿大)以外,打鼾和眼睑水肿的发生率位居前五,约1/2出现肝大、食欲减退,不足1/3出现脾大,超过1/5自诉乏力和咽痛,不足1/7出现皮疹。据文献报道,每个扁桃体约有10～30个隐窝结构,有利于外源性抗原快速运输和呈递,有效地启动免疫反应,主要产生IgG和IgA。免疫球蛋白由扁桃体直接分泌,并在扁桃体上皮细胞之间渗出,到达各自的扁桃体表面进行免疫监视,防止抗原附着到宿主组织和激活免疫介导的清除工作。腭扁桃体和咽扁桃体由于外源性抗原呈递催化生发中心发育、淋巴细胞增生和扁桃体实质的扩张而在6岁和青春期达到最大[12]。当EBV从口咽部侵入逃脱免疫防御进入隐窝迅速增殖时,可发生病理性免疫,出现与口咽部和鼻咽部解剖阻塞相关的并发症。在此过程中除细胞功能受损外,生物膜还可促进病原体的存活,并进一步降低咽扁桃体和腭扁桃体的免疫功能[12],故考虑本研究中学龄期组、青春期组IM患儿热程大于2个低年龄组与此机制有关,同时可解释咽痛在学龄期组和青春期组IM患儿的发生率明显高于其余2个低年龄组。青春期组IM患儿发热、咽痛导致食欲减退和乏力,症状明显且热程较长,进一步导致住院天数延长,增加疾病负担。而青春期组颈部淋巴结肿大的发生率低于学龄前期组,考虑与青春期组样本量小有关,有待扩大样本量进一步研究。临床接诊过程中,由于打鼾、眼睑水肿较易被发现,肝大和脾大容易被忽视,而乏力、咽痛和食欲减退又相对缺乏特异性,故IM容易被误诊为上呼吸道感染、急性化脓性扁桃体炎等其他疾病[3-4],提示临床医师尤其是基层全科医师应重视儿童的病史采集及体格检查,完善必要的辅助检查的同时注意鉴别诊断,从而避免误诊与漏诊。

本研究结果显示1/2患儿存在并发症,学龄期组并发症的发生率高于婴幼儿组和学龄前期组,且婴幼儿组IM患儿脾大、ALT升高、Th细胞比例和B淋巴细胞比例降低的发生率均低于其余3个年龄组,血常规中淋巴细胞百分率升高的发生率低于其余两个高年龄组,铁蛋白升高的发生率低于学龄期组,究其原因均考虑与婴幼儿的机体免疫功能尚未健全有关。儿童IM的并发症以肝损害最为多见[13-15],本研究提示约1/2患儿存在肝大及ALT和AST升高,约1/4患儿存在肝损害,其中轻度肝损害发生率最高,且各年龄组IM儿童肝损害的严重程度构成比差异无统计学意义(P>0.05)。究其原因系EBV本身不感染肝细胞和胆管上皮细胞,EBV相关的肝损伤往往是EBV感染后淋巴细胞浸润导致的免疫损伤[2],而大多数表现为急性自限性肝炎,以转氨酶轻、中度升高为主要表现。

机体免疫系统对EBV感染的控制作用主要通过细胞免疫来实现,目前认为T淋巴细胞免疫对控制EBV感染起决定性作用。Th细胞通过释放多种细胞因子辅助B淋巴细胞和效应T细胞活化,上调机体的免疫功能,Ts细胞通过释放抑制因子抑制B淋巴细胞和效应T细胞活化,下调机体的免疫功能。IM患儿体内B淋巴细胞是EBV侵犯的靶细胞,EBV感染B淋巴细胞,被感染的B淋巴细胞传递病毒抗原信息,引起强烈的T淋巴细胞免疫反应,Ts细胞在急性EBV感染中的高度活化和增殖状态,有利于发挥清除病毒的作用[16]。本研究中不同年龄组IM患儿主要表现为Ts细胞比例升高、Th细胞比例降低、Th/Ts比值降低、B淋巴细胞比例降低,其中婴幼儿组Th细胞、B淋巴细胞比例及其比例降低的发生率均明显低于学龄前期组和学龄期组(P<0.001),提示EBV感染后机体T淋巴细胞发生了强烈的免疫反应,且随着儿童年龄的不断增长,机体免疫功能的逐渐健全,从而引发相对更强的免疫反应,这就能很好解释本研究不同年龄分期IM患儿临床特点存在差异的原因,同时本研究结果也与多项研究结果[17-21]相符,进而提示淋巴细胞亚群检测对于儿童IM的早期诊断具有重要意义。

综上所述,IM在不同年龄分期儿童的临床表现不尽相同,淋巴细胞亚群差异明显,学龄期儿童较2个低年龄组更易发生转氨酶升高及肝损害,需引起临床医师的重视与关注。全面掌握不同年龄分期儿童IM的临床特点有助于早期诊断与治疗。本研究也存在一定的局限性。首先,本研究为回顾性单中心研究,青春期组病例数偏少,结果可能出现偏倚,且婴儿期发病的IM患儿仅3例,后续可扩大样本量进一步统计分析IM在婴儿期的临床特征;其次,本研究未进行细胞因子检测,对于细胞因子在儿童IM免疫机制中发挥的作用,需要在后续研究中进一步探讨;最后,本研究未针对IM患儿抗病毒疗效及出院后随访结果分析讨论,目前已开展这部分工作,将于后续进一步报道。